Etudes des relations structure-activité des 3-arylthiophènes : une nouvelle classe d'inhibiteurs de la protéine farnésyltransférase

par Sébastien Lethu

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Joëlle Dubois.

Soutenue en 2009

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La protéine farnésyltransférase (FTase) est une enzyme hétérodimétrique à zinc qui catalyse l’ajout d’une chaîne farnésyle sur un motif spécifique de certaines protéines situé en position C-terminale. Cette modification post-traductionnelle permet aux protéines alkylées de correctement fonctionner après ancrage aux membranes intracellulaires. D’abord étudiée en oncologie, la FTase constitue aujourd’hui une cible potentielle dans le cadre de thérapies antiparasitaires. De nombreux composés ont été testés sur les agents responsables de ces pathologies mais le manque de traitements et les phénomènes de résistance conduisent à trouver de nouvelles structures toujours plus efficaces. Dans cette optique, la chimiothèque de l’ICSN a été criblée et deux composés originaux de type 3-arylthiophènes se sont révélés assez actifs pour retenir notre attention. Le travail présenté dans ce manuscrit se divise en 3 parties : La synthèse du « chef de file » le plus actif dont les étapes clés sont la réaction de Fiesselmann pour construire le noyau thiophène tétrasubstitué et le couplage Suzuki- Miyaura, La conception d’analogues par SnAr ou couplages organopalladiés tels que : Suzuki-Miyaura en phase solide, Buchwald-Hartwig ou Liebeskind-Srogl en phase liquide, L’évaluation biologique de ces nouveaux composés sur deux FTases isolées mais également in vitro sur deux cultures de parasites. L’élaboration de cette librairie d’une centaine de molécules a permis de dégager des tendances importantes sur les relations structure-activité de différentes FTases.

  • Titre traduit

    Structure-activity relationship studies of 3-arylthiophenes, a new class of protein farnesyltransferase inhibitors


  • Résumé

    Protein farnesyltransferase (FTase) is a zinc heterodimeric enzyme which catalyzes the addition of o farnesyl chain on a specific cystein located in the C-terminal position of some proteins. This posttranslational modification allows alkylated proteins to correctly function after anchoring to the intracellular membranes. First studied in oncology, FTase constitutes nowadays a potential target for antiparasitic therapies. Numerous compounds have been tested on the causative agents of these pathologies but the lack of treatments and the resistance phenomenas lead to find new more potent structures. For this purpose, ICSN’s library was screened and two original 3-arylthiophene type compounds revealed good activities and catched our attention. The Ph D work presented in this manuscript is divided in 3 parts : The synthesis of the most active “lead” where the key steps are a Fiesselmann reaction to build the tetrasubstituted thiophene core and a Suzuki-Miyaura coupling. The analogue design by nucleophilic aromatic substitution or by palladium-catalyzed couplings such as : Suzuki-Miyaura is solid-phase, Buschwald-Hartwig or Liebeskind-Srogl in liquid-phase. -The biological evaluation of these new compounds on two isolated FTases and in vitro testing on two parasitic cultures. Elaboration of this hundred-molecule library leads to the discovery of important tendancies about structure-activity relationships of the different FTlases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (304 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 291-304

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)227
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