Réaction de Mannich vinylogue diastéréosélective entre des sels d’isoquinolinium et des silyloxyfuranesApplication à la synthèse de nouveaux ligands du récepteur GABA-A et à des analogues de l’émétine

par Philippe Hermange

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Robert Hugh Dodd.


  • Résumé

    En partant d’une observation expérimentale révélant la haute diastéréosélectivité obtenue lors de la réaction de Mannich vinylogue entre un sel d’isoquinolinium et un dérivé silyloxyfurane, plusieurs axes de recherche ont été développés au cours de cette thèse. Tout d’abord, une étude méthodologique a permis de généraliser la réaction (rendements et excès diastéréoisomériques supérieurs à 80%). Après la mise au point d’un protocole à trois composantes, la réaction a pu être étendue par exemple à la formation de centres quaternaires ou à l’utilisation de silyloxypyrroles. Le rôle prépondérant de la double liaison 3,4 de l’isoquinoline dans la formation quasi-exclusive du diastéréoisomère R*,R* a ensuite été mis en évidence par la modélisation moléculaire. Le développement d’une version asymétrique à l’aide de copules chirales a conduit à de bons résultats contrairement à ceux obtenus par organocatalyse de thiourées. Cette réaction de Mannich vinylogue diastéréosélective a été appliquée dans deux thématiques de chimie médicinale. Ainsi, certains composés isoquinolino-butyrolactones ont montré des activités intéressantes de modulateurs allostériques positifs du récepteur GABA-A (anxiolytiques potentiels) et une voie d’accès à des composés de 2ème génération substitués en position 1 et 4 de l’isoquinoline a été validée. Enfin, une synthèse courte (6 étapes) pour obtenir des analogues de l’émétine (propriétés anti-tumorales) a été mise au point à partir de l’isoquinoline. Les perspectives de ce travail sont commentées dans la conclusion générale.

  • Titre traduit

    Highly diastereoselective vinylogous Mannich reaction between isoquinolinium salts and silyloxyfurans : Application to the synthesis of new ligands of the GABA-A receptor and to emetine analogs


  • Résumé

    Starting from the high diastereoselectivity observed in the vinylogous Mannich reaction between an isoquinolinium salt and a silyloxyfuran, various research themes were developed during this thesis. First, the scope of the reaction was determined and a methodological study showed that good yields and diastereoselectivities superior to 80% are generally obtained. After optimization of a three component procedure, the reaction was extended to formation of quaternary centers and use of silyloxypyrroles. The importance of the C3-C4 double bond of isoquinoline in favoring the R*,R* configuration was explained by molecular modeling. An asymmetric version of the reaction was also studied and good results were obtained with chiral auxiliaries whereas thiourea-based organocatalysts provided only low enantioselectivities. This diastereoselective vinylogous Mannich reaction was then applied to two medicinal chemistry fields. Thus, several isoquinoline-butyrolactones proved to be potent positive allosteric modulators of the GABA-A receptor (potential anxiolytics). Furthermore, a novel access to a 2nd generation of 1,4-disubstituted compounds was validated. Finally, a short synthesis (6 steps) of emetine analogs having potential anti-tumor properties was developed using our methodology as the key step. The perspectives of this work are presented in the general conclusion.

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  • Détails : 1 vol. (237 p.)

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)200
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