Approches de la synthèse totale de la (-)-lémonomycine

par Guillaume Bernadat

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jieping Zhu.


  • Résumé

    La lémonomycine est un alcaloïde à motif tétrahydroisoquinoléine, doté de propriétés antibiotiques et antitumorales. Sa structure comporte un motif tétrahydroisoquinoléine hautement substitué, un motif diazabicyclo[3. 2. 1]octane, ainsi qu’un aminosucre. Après une brève présentation des travaux synthétiques existants sur la lémonomycine et les molécules proches, plusieurs approches de la synthèse totale de ce produit naturel sont proposées et leur mise en œuvre est détaillée. Pour réaliser l’étape clé de formation du système bicylique ponté, une méthode de formation de pyrrolidines par amidoalkylation d’allylsilanes a tout d’abord été mise au point. Celle-ci est ensuite appliquée à la lémonomycine dans le contexte de différentes stratégies. Certaines approches visent à construire la molécule en commençant par le motif tétrahydroisoquinoléine, obtenu par une réaction de Pictet–Spengler. Puis différents types de nucléophiles internes ont été essayés pour construire le système bicyclique ponté. D’autres approches, à l'inverse, commencent par la formation du motif diazabicyclo[3. 2. 1]octane. Différentes réactions ont ensuite été testées pour greffer la partie aromatique de la tétrahydroisoquinoléine : réaction de Mannich phénolique, aldolisation phénolique, N-alkylation d’un bromure de benzyle. Enfin, une synthèse stéréocontrôlée du sucre 2,6-didésoxy-4-amino à partir de la D-thréonine est présentée.

  • Titre traduit

    Studies toward the total synthesis of (-)-lemonomycin


  • Résumé

    Lemonomycin is a member of the tetrahydroisoquinolin antitumor antibiotics family. Its structure features a highly substituted tetrahydroisoquinolin, as well as a diazabicyclo[3. 2. 1]octane system. An aminosugar moiety is also present in the structure. After a short review of existing synthetic works towards lemonomycin and structurally related molecules, several synthetic routes towards this natural product are envisioned and their implementation is disclosed. A method to prepare the pyrrolidine ring through an allylsilane amidoalkylation reaction is first presented. This method is then applied in different strategies towards lemonomycin. Some routes begin with the formation of the tetrahydroisoquinoline ring system by a Pictet–Spengler reaction. Different types of internal nucleophiles are then tested in order to build the bridged bicyclic system. In other routes, the diazabicyclo[3. 2. 1]octane core is built first. Several strategies are then tried in order to couple the aromatic moiety required for the tetrahydroisoquinoline: phenolic type Mannich reaction, phenolic type aldol reaction, benzyle bromide N-alkylation. Eventually, a stereocontrolled synthesis of the 2,6-dideoxy-4-amino sugar from D-threonine is presented.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (238 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 227-238

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)198
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