Conception et synthèse de nouveaux types d’inhibiteurs des phosphomannose isomérases : étude structure-activité par évaluations cinétiques et modélisation moléculaire

par Johanna Foret

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Laurent Salmon.

  • Titre traduit

    Design and synthesis of new inhibitors of phosphomannose isomerases : structure-activity relationship through kinetic and molecular modelling studies


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  • Résumé

    Les phosphomannose isomérases (PMIs) sont des métalloprotéines de la classe des aldose-cétose isomérases catalysant l’interconversion réversible entre le 6-phosphate-D-mannose (M6P) et le 6-phosphate-D-fructose. Etant essentielles à la survie ou à la virulence de plusieurs microorganismes pathogènes tels que les champignons C. Albicans, C. Neoformans et A. Nidulans, le parasite L. Mexicana ou encore la bactérie P. Aeruginosa, elles apparaissent comme des cibles thérapeutiques potentielles. Ce travail de thèse est une étude structure-activite��. Trois analogues de M6P et une quinzaine d’analogues de l’intermédiaire de haute énergie de la réaction catalysée par l’enzyme ont été synthétisés. Leurs propriétés inhibitrices vis-à-vis de deux PMIs ont été évaluées. L’ensemble des résultats cinétiques obtenus a mis en évidence les fonctions du substrat ou des inhibiteurs essentielles à leur affinité pour l’enzyme, et les possibilités de modification ou de fonctionnalisation de ces structures pour obtenir des molécules d’intérêt thérapeutique. En l’absence de structures tridimensionnelles de complexes PMI-ligand, des études de modélisation moléculaire à l’aide de la méthode SIBFA ont été menées pour générer des complexes de la PMI avec le M6P ou avec certains des inhibiteurs synthétisés. L’analyse de ces complexes a permis d’approfondir les connaissances mécanistiques et structurales actuelles des PMI. De plus, des améliorations du modèle théorique ont pu être proposées à partir de comparaisons entre les études de modélisation et les données cinétiques, avec pour objectif d’obtenir un outil puissant et fiable pour concevoir des inhibiteurs de PMI d’intérêt thérapeutique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (278 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 267-278

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)187
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