Etudes des conséquences fonctionnelles des mutations de FOXL2 : gène impliqué dans le syndrome du Blépharophimosis Ptôsis Epicanthus-inversus

par Aurélie Dipietromaria

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Génétique cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Claude Bazin et de Reiner A. Veitia.


  • Résumé

    FOXL2 est un facteur de transcription à domaine forkhead de liaison à l’ADN. Chez l’homme, les mutations de FOXL2 sont responsables du syndrome du Blépharophimosis-Ptôsis-Epicantus-inversus (BPES), pathologie génétique à transmission autosomique dominante caractérisée par des malformations cranio-faciales et parfois par une insuffisance ovarienne prématurée (IOP). Le gène FOXL2 s’exprime dans les cellules de la granulosa, il est un des marqueurs précoces du développement ovarien. Il semble jouer un rôle majeur dans la mise en place et le maintien du stock de follicules disponibles. De plus, il est exprimé dans les tissus péri-oculaires, expliquant les malformations palpébrales observées chez les patients. De plus, FOXL2 possède une répétition de 14 alanines conservée chez les mammifères. Dans un premier temps, nous avons montré que la taille de la polyalanine influait sur la localisation subcellulaire de la protéine, sa solubilité et son activité. Nous avons mis en évidence que les conséquences cellulaires étaient dépendantes de la taille de l’expansion de la polyalanine. Enfin, nous avons montré que les promoteurs cibles de FOXL2 présentaient des sensibilités différentes aux expansions. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au fait qu’à l’heure actuelle lorsqu’une jeune patiente se présente avec un BPES il est impossible de prédire les risques d’IOP encourus. Nous avons développé une méthode d’analyse permettant de prédire le type de BPES connaissant la mutation portée par la patiente. Ces études ont non seulement permis de mieux comprendre la physiopathologie moléculaire de la maladie mais aussi permis une avancée dans la prise en charge des malades.

  • Titre traduit

    Studies of the functional consequences of mutations in FOXL2 : a gene involved in the Blepharophimosis Ptosis epicanthus-inversus syndrome


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    FOXL2 is a transcription factor with a forkhead DNA binding domain. In humans, mutations of FOXL2 are responsible for the Blepharophimosis-Ptosis-Epicantus-inversus syndrome (BPES), characterized by craniofacial abnormalities and sometimes premature ovarian failure (IOP). The FOXL2 gene is expressed in granulosa cells, it is an early marker of ovarian development. It seems to play a major role in the establishment and maintenance of ovarian follicles stock. Moreover, it is expressed in eyelids, explaining the malformations observed in patients. Furthermore, FOXL2 has a repetition of 14 alanines conserved in mammals. Initially, we showed that the size of the polyalanine affected the subcellular localization of the protein, its solubility and its activity. We have demonstrated that the cellular effects were dependent on the size of the polyalanine expansion. Finally, we showed that the FOXL2 target promoters showed different sensitivities to expansions. In a second step, we are interested in the fact that currently when a young patient presents with BPES it is impossible to predict the risk of IOP incurred. We have developed an analytical method to predict the type of BPES knowing the mutation carried by the patient. These studies have not only helped to better understand the molecular pathophysiology of the disease but also enabled a breakthrough in the care of patients.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 135-151

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)133
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