Rôles de la régulation du facteur de transcription MafA par la sérine/thréonine Kinase GSK3

par Nathalie Rocques

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Célio Pouponnot.


  • Résumé

    Les oncoprotéines Maf sont des facteurs de transcription de la famille AP-1. Les protéines Maf sont des oncogènes in vitro en culture cellulaire, in vivo dans des modèles animaux et dans des cancers humains. Les gènes maf sont surexprimés dans 50% de myélomes multiples où ils jouent un rôle essentiel dans la progression tumorale. Cependant, leurs modes d'action dans la transformation cellulaire et le développement tumoral restent mal définis. Mon travail de thèse a porté sur la régulation par phosphorylation de MafA, un membre de la famille isolé au laboratoire, et sur les conséquences fonctionnelles de ces phosphorylations dans des processus physiologiques et oncogéniques. Nous avons montré que la protéine MafA est phosphorylée de manière séquentielle sur les résidus S61, T57, T53 et S49 par la Ser/Thr kinase GSK3. Ces phosphorylations couplent deux processus qui peuvent paraître antagonistes, son ubiquitylation/dégradation et une augmentation de son activité transactivatrice. Ces phosphorylations sont également nécessaires pour son activité transformante dans des cultures modèles. Une analyse transcriptomique a permis d’identifier un sous-programme d’expression génique qui est contrôlé de manière différentielle par la phosphorylation de MafA et qui est pertinent au regard du processus de transformation. Ces sites de phosphorylation par GSK3 sont conservés dans d'autres membres de la famille. Ce mode de régulation pourrait donc intervenir dans les processus cancéreux contrôlés par les protéines Maf, comme dans le Myélome Multiple. Un second aspect de mon travail a consisté à étudier le rôle physiologique de ces phosphorylations. Pour cela, nous avons généré des souris Knock-In conditionnelles où le gène mafA est remplacé par un gène mutant codant une protéine non phosphorylable par GSK3.     

  • Titre traduit

    Roles of the MafA transcription factor regulation by the GSK3 serine/threonine kinase


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The Maf oncoproteins are b-Zip transcription factors of the AP-1 superfamily. They are involved in developmental, metabolic, and tumorigenic processes. For example, Maf genes are overexpressed in about 50% of human multiple myelomas, in which they play an essential role in tumor progression. However, their role in cell transformation and tumor development remain unclear. My thesis focuses on the regulation by phosphorylation of MafA, a member of the family isolated in the laboratory and the functional consequences of MafA phosphorylation on physiological and oncogenic processes controlled by the Maf proteins. We show that GSK3 triggers MafA sequential phosphorylation on residues S61, T57, T53, and S49, inducing its ubiquitination and degradation. Paradoxically, this phosphorylation increases MafA-transcriptional activity through the recruitment of the coactivator P/CAF. We also demonstrate that Maf-transforming activity is controlled by GSK3-dependent phosphorylation. Furthermore, microarray analysis reveals a gene-expression subprogram regulated by GSK3-mediated Maf phosphorylation relevant to cancer progression. The GSK3 phosphorylation sites are conserved among the Maf family. This mode of regulation could be important in tumorigenesis controlled by the Maf proteins, such as in Multiple Myeloma. In the second part of my project, I generate an important tool, a conditional Knock-In mouse model where the mafA gene is replaced by a mutant gene encoding a protein non-phosphorylatable by GSK3, to study the physiological role of these phosphorylations.      

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Informations

  • Détails : 1 vol. (174 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 120-145

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2009)97
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