Evaluation et optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes : application à la modélisation de la pharmacologie des antiretroviraux

par Caroline Bazzoli

Thèse de doctorat en Santé publique. Épidémiologie et sciences de l'information biomédicale

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Design evaluation and optimisation in nonlinear mixed effect models : application to the modelling of the pharmacology of antiretroviral


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Cette thèse porte sur l'évaluation et l'optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes à réponses multiples comme par exemple dans le cadre de la modélisation conjointe de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie d'un médicament ou de la pharmacocinétique d'une molécule et de son métabolite. Nous avons étendu le calcul de la matrice d'information de Fisher dans les modèles non linéaires à effets mixtes pour des modèles à réponses multiple avec la linéarisation usuelle. Nous avons évalué cette extension par simulation et montré ses bonnes performances. Nous avons aussi étendu l'algorithme d'optimisation de Fedorov-Wynn prenant en compte des fonctions de coût sur les prélèvements. Nous avons implémenté ces développements dans de nouvelles versions de la fonction R PFIM, dédiée à l'évaluation et à l'optimisation de protocoles. Nous les avons appliqués à l'étude de la pharmacocinétique plasmatique et intracellulaire des antirétroviraux. Nous avons réalisé une revue sur les études cliniques mesurant des concentrations intracellulaires d'antirétro viraux chez des patients VIH, et montré que beaucoup d'entre elles incluent peu de patients et n'ont pas toujours des protocoles adaptés. Nous avons construit les premiers modèles pharmacocinétiques conjoints de la zidovudine et de la lamivudine et de leur métabolite intracellulaire respectif à partir de données chez des patients VIH. Nous avons ainsi estimé les longues demi-vies de ces métabolites mais aussi leur large variabilité inter-patients. Enfin, nous avons montré que des protocoles optimaux obtenus en fonction de différentes contraintes cliniques sont des protocoles efficaces pour de futures études de ces molécules utilisant ces modèles conjoints.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (237 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 96 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 238
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