Evaluation et optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes : application à la modélisation de la pharmacologie des antiretroviraux

par Caroline Bazzoli

Thèse de doctorat en Santé publique. Épidémiologie et sciences de l'information biomédicale

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Cette thèse porte sur l'évaluation et l'optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes à réponses multiples comme par exemple dans le cadre de la modélisation conjointe de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie d'un médicament ou de la pharmacocinétique d'une molécule et de son métabolite. Nous avons étendu le calcul de la matrice d'information de Fisher dans les modèles non linéaires à effets mixtes pour des modèles à réponses multiple avec la linéarisation usuelle. Nous avons évalué cette extension par simulation et montré ses bonnes performances. Nous avons aussi étendu l'algorithme d'optimisation de Fedorov-Wynn prenant en compte des fonctions de coût sur les prélèvements. Nous avons implémenté ces développements dans de nouvelles versions de la fonction R PFIM, dédiée à l'évaluation et à l'optimisation de protocoles. Nous les avons appliqués à l'étude de la pharmacocinétique plasmatique et intracellulaire des antirétroviraux. Nous avons réalisé une revue sur les études cliniques mesurant des concentrations intracellulaires d'antirétro viraux chez des patients VIH, et montré que beaucoup d'entre elles incluent peu de patients et n'ont pas toujours des protocoles adaptés. Nous avons construit les premiers modèles pharmacocinétiques conjoints de la zidovudine et de la lamivudine et de leur métabolite intracellulaire respectif à partir de données chez des patients VIH. Nous avons ainsi estimé les longues demi-vies de ces métabolites mais aussi leur large variabilité inter-patients. Enfin, nous avons montré que des protocoles optimaux obtenus en fonction de différentes contraintes cliniques sont des protocoles efficaces pour de futures études de ces molécules utilisant ces modèles conjoints.

  • Titre traduit

    Design evaluation and optimisation in nonlinear mixed effect models : application to the modelling of the pharmacology of antiretroviral


  • Résumé

    This thesis considers design evaluation and optimisation in the context of nonlinear mixed effect models for multiple responses, as for instance for the joint modelling of the pharmacokinetics and the pharmacodynamics of a drug or for thé pharmacokinetics of a parent drug and its metabolite. We extended the computation of the Fisher information matrix for nonlinear mixed effect models with multiple responses using the usual first-order linéarisation. We evaluated this extension and showed by simulation its relevance. We also extended the Fedorov-Wynn algorithm to include cost functions on the sampling times. We implemented these developments in new versions of the R function PFIM dedicated to design evaluation and optimisation. We also applied them to plasma and intracellular pharmacokinetics of antiretroviral drugs. We performed a review on clinical studies measuring intracellular concentrations of antiretro viral drugs in HIV patients and found that most of these studies had small sample sizes and were not always adequately designed. We developed the first joint pharmacokinetic models of zidovudine and lamivudine and of their respective intracellular metabolites. We estimated the long half-lifes of both metabolites and found large between patients variabilities. Last, we showed that population design optimisation allows the derivation of efficient designs according to clinical constraints for further analysis of these molecules using these joint models.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (237 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 96 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 238
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