Régulation des voies de signalisation P13K/Akt et mTOR dans les leucémies aiguës myéloïdes : implications physiopathologiques et thérapeutiques

par Jérôme Tamburini-Bonnefoy

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Catherine Lacombe.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Nous avons montré qu'une activation constitutive de la voie PBK/Akt est détectée dans 50% des _ leucémies aiguës myéloïdes (LAM), due le plus souvent à une autocrinie IGF-1/IGF-1R. Néanmoins, l'inhibition spécifique de la PI3K ou de l'IGFlR n'est que cytostatique dans les LAM. L'inhibition spécifique de mTORCl par la rapamycine induit une sur-stimulation de la voie PI3K/Akt dépendante l'IGFl. Ce mécanisme limite l'activité anti-leucémique de la rapamycine dans les LAM. Nous avons ensuite montré que mTORCl ne contrôle pas la traduction dans les LAM. La rapamycine ne réprime donc pas la synthèse de protéines oncogéniques expliquant ses effets limités dans les LAM. Ce mécanisme dépend de la kinase Pim-2, qui contrôle la phosphorylation du régulateur traductionnel 4E-BP1, suggérant l'intérêt potentiel d'inhibiteurs de Pim-2 dans les LAM. De plus, l'inhibition du complexe d'initiation de la traduction par le 4EGI-1 induit l'apoptose des blastes de LAM sans toxicité sur les cellules hématopoïétiques normales, désignant l'inhibition de la traduction comme une nouvelle perspective thérapeutiques dans les LAM. Nous avons ensuite montré que mTOR contrôle 4E-BP1 et ainsi la traduction dans les LAM, indépendamment des complexes mTORCl et mTORC2. Nous avons activé le répresseur physiologique de mTOR, la voie LKB1/AMPK, par la metformine, ce qui se traduit par des effets anti-leucémiques marqués dans les LAM. Ce travail a donc contribué à décrire la dérégulation oncogénique de la traduction comme étant une cible intéressante pour le développement de thérapeutiques — ciblées, par diverses approches basées sur une meilleure compréhension de la physiopathologie des LAM.

  • Titre traduit

    Regulation of the PI3K/Akt and mTOR signaling pathways in acute myeloid leukemia : biological and therapeutic implications


  • Résumé

    In acute myeloid leukemia (AML), aberrant activation of signal transduction pathways enhances the survival of leukemic cells. We showed that 50% of primary AML samples had a constitutive activation of -PI3K/Akt generally due to an autocrine IGF-1/IGF-1R loop. However, specific PI3K and ÏGF-1R inhibitors'only showed limited anti-leukemic activity. The specific inhibition of mTORCl by rapamycm induced an IGF 1-dependent overactivation of PI3K that limited thé anti-leukemic potential of rapamycm. This emphasized the potential benefit of dual PI3K and mTORCl inhibitors in AML. Surprismgly, the mRNA translation process was not controlled by mTORCl in AML, and rapamycm failed to reduce the expression of oncogenic proteins. The Pim-2 kinase was involved in this mechamsm suggesting a potential benefit for Pim-2 inhibitors in the future. We showed that directly targeting the translation initiating complex by the 4EGI-1 compound decreased AML cell survival while sparing normal hematopoiesis, suggesting other therapeutic perspectives in AML therapy. We also showed that mTOR controlled by complex phosphorylation events the translation regulator 4E-BP1 m AML, independently of mTORCl and mTORC2 Finally, we activated the LKB1/AMPK pathway using metformin, which represents a physiological repressor of mTOR activity. This molecule markedly impaired the translation of oncogenic mRNA and repressed the growth of AML cells. The present work therefore contributed to emphasize the oncogenic deregulation of mRNA translation as a valuable target m AML that could be inhibited using different physiologic-based approaches.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (130 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p. 122-128

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 179
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8084
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.