Régulation des voies de signalisation P13K/Akt et mTOR dans les leucémies aiguës myéloïdes : implications physiopathologiques et thérapeutiques

par Jérôme Tamburini-Bonnefoy

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Catherine Lacombe.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Regulation of the PI3K/Akt and mTOR signaling pathways in acute myeloid leukemia : biological and therapeutic implications


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Nous avons montré qu'une activation constitutive de la voie PBK/Akt est détectée dans 50% des _ leucémies aiguës myéloïdes (LAM), due le plus souvent à une autocrinie IGF-1/IGF-1R. Néanmoins, l'inhibition spécifique de la PI3K ou de l'IGFlR n'est que cytostatique dans les LAM. L'inhibition spécifique de mTORCl par la rapamycine induit une sur-stimulation de la voie PI3K/Akt dépendante l'IGFl. Ce mécanisme limite l'activité anti-leucémique de la rapamycine dans les LAM. Nous avons ensuite montré que mTORCl ne contrôle pas la traduction dans les LAM. La rapamycine ne réprime donc pas la synthèse de protéines oncogéniques expliquant ses effets limités dans les LAM. Ce mécanisme dépend de la kinase Pim-2, qui contrôle la phosphorylation du régulateur traductionnel 4E-BP1, suggérant l'intérêt potentiel d'inhibiteurs de Pim-2 dans les LAM. De plus, l'inhibition du complexe d'initiation de la traduction par le 4EGI-1 induit l'apoptose des blastes de LAM sans toxicité sur les cellules hématopoïétiques normales, désignant l'inhibition de la traduction comme une nouvelle perspective thérapeutiques dans les LAM. Nous avons ensuite montré que mTOR contrôle 4E-BP1 et ainsi la traduction dans les LAM, indépendamment des complexes mTORCl et mTORC2. Nous avons activé le répresseur physiologique de mTOR, la voie LKB1/AMPK, par la metformine, ce qui se traduit par des effets anti-leucémiques marqués dans les LAM. Ce travail a donc contribué à décrire la dérégulation oncogénique de la traduction comme étant une cible intéressante pour le développement de thérapeutiques — ciblées, par diverses approches basées sur une meilleure compréhension de la physiopathologie des LAM.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (130 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p. 122-128

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 179
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8084
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