Synthèse des molécules à double activité anti-PAF et anti-VIH

par Houcine Benmehdi

Thèse de doctorat en Chimie organique, thérapeutique et spectroscopie

Sous la direction de AAzdine Lamouri .

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    La recherche des molécules capables d'inhiber d'une part la réplication du VIH-1 chez les monocytes dérives des macrophages et d'autre part l'agrégation plaquettaire induite par le PAF est le principal objectif de notre travail. Dans cette optique, deux classes de 4-aminopipéridines trisubstituées en position 3 par une fonction carbamate et uréate et en position 2 par une fonction carbamate ont été synthétisées, contrairement à la littérature, nous avons réussi à isoler les (3-aminoester et nitrile avec une aminé libre. Une amidification régiosélective de cette aminé offre deux couples de distéréoisomères qui sont facilement séparés et identifiés. Les tests anti-PAF de nos molécules donnent des résultats très intéressants avec une CIso de l'ordre de la micromole. En outre, les tests préliminaires anti-VIH montrent que la majorité de nos produits présentent une bonne activité sur la réplication virale avec une cytotoxicité assez élevée. Ce travail a été complété par une étude de modélisation moléculaire afin de comprendre le mécanisme d'action et rechercher la conformation la plus active vis-à-vis des récepteurs.

  • Titre traduit

    Synthesis of molecules with dual activity anti-paf and anti-hiv


  • Résumé

    The search of molecules able to diminish both HIV-1 replication in monocyte-derived macrophage and PAF-induced platelet aggregation was the major aim of our work. In this field, and in the first part, two new classes of 4-aminopiperidines trisubstituted by groups bearing either in position 3 a carbamate or an ureide function and in position 2 by a carbamate group have been synthesized. Differently from published works, the corresponding (3-aminoester or nitrile with free primary amine could be isolated. A regioselective amidification of the amino group offered two couples of diastereoisomers which were successfully separated and identified. PAF-receptor antagonist activity measurement gave interesting results with ICso close to the micromolar. Whereas, preliminary evaluation results of the HIV-1 activity indicated that our synthesized compounds showed a good activity and a high cytotoxicity. This study has been completed by a molecular modelling part of these compounds in order to characterise the active conformation(s) involved in this cavity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (245 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 327 réf.

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