Computational design of protein-based serine proteases inhibitors : tools and applications

par Giacomo Bastianelli

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de Michaël Nilges.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Design computationel des inhibiteurs protéiques des serines protéases : applications et outils


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    PfSUBl et PfSUB2 sont deux régulateurs de l'étape érythrocytaires du parasite et représentent de nouvelles cibles thérapeutiques intéressantes pour le développement de nouvelles familles de composés contre le paludisme. La limite majeure pour un tel développement rationnel de molécule sur les PFSUBs reste l'absence de structures expérimentales et des difficultés à exprimer l'enzyme recombinante active en grande quantité. L'utilisation d'un criblage à haut débit n'est donc pas envisageable à ce jour. Afin de contourner ces problèmes, nous avons mis en place une stratégie de recherche rationnelle d'inhibiteurs protéiques à l'aide d'outils in silico. Cette thèse met l'accent sur la validation et l'application d'un ensemble de d'outils bioinformatiques pour effectuer du « protein design ». Nous avons utilisé ces outils afin de modifier la spécificité d'une structure existante contre une enzyme de malaria en identifiant un mutant de EETI-II qui inhibe PvSUBl avec un Ki de 86 μM. Notre approche a aussi été appliquée au « reverse-engineer » de PcFKl, une petite protéine de venin d'araignée qui inhibe le cycle érythrocytaire de P. Falciparum. Cette hypothèse basée sur nos prédictions a été confirmée par des tests in vitro sur PfSUBl.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 373 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 175
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