Mécanismes de recrutement et d'activation du récepteur tyrosine kinase ErbB2/HER2 en réponse à l'infection par Neisseria meningitidis : de la méningite au cancer du sein

par Rym Djerbi-Bouillié

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Sandrine Bourdoulous.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    ErbB2 est un récepteur tyrosine kinase jouant un rôle crucial dans la morphogenèse et l'oncogenèse. Dépourvu de ligand soluble propre ce récepteur orphelin ne peut être physiologiquement activé que par hétérodimérisation avec les autres membres de sa famille (famille de l'EGFR) en réponse à la liaison de leurs ligands spécifiques. L'activation anormale ligand indépendante d'ErbB2 est néanmoins observée dans un grand nombre de tumeurs mammaires et ovariennes suite à sa surexpression ou à des mutations oncogènes et est associée à un mauvais pronostique clinique, soulevant la question de la régulation de l'activation de ce récepteur. Hormis le contexte tumoral, notre équipe a montré que l'infection des cellules endothéliales par Neisseria meningitidis, pathogène responsable de septicémie et de méningite chez l'homme, induit le recrutement massif et l'activation ligand indépendante d'ErbB2 sous forme d'homodimères. Toutefois, les mécanismes de recrutement, d'activation et de régulation de ce récepteur au site d'adhérence des bactéries demeuraient méconnus. En étudiant les processus détournés par N. Meningitidis pour envahir ses cellules hôtes, nos travaux ont permis de délimiter le domaine d'ErbB2 requis pour son recrutement et ont mis à jour un mécanisme de régulation de l'état d'activation d'ErbB2 tout en révélant un nouveau rôle crucial pour les protéines de la famille ERM en tant que répresseurs allostériques de l'activation ligand indépendante de ce récepteur. Ces données ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour prévenir spécifiquement l’activation d'ErbB2 dans les tumeurs surexprimant ou exprimant des formes mutées de ce récepteur.

  • Titre traduit

    Mechanisms of recruitment and activation of the Tyrosine Kinase Receptor ErbB2/HER2 in response to Neisseria meningitidis infection : from meningitis to breast cancer


  • Résumé

    ErbB2 is a tyrosine kinase receptor belonging to the EGF receptor family, and plays a crucial role in morphogenesis and oncogenesis. This orphan receptor differs from other family members in that it doesn't bind soluble ligand. ErbB2 is known not to homodimerize in physiological conditions but is activated in heterodimeric complexes with other ligand-bound ErbBs, acting as their preferred partner. However, an abnormal ligand-independent ErbB2 activation is observed in a large range of human breast and ovarian carcinomas where this receptor is over expressed or mutated, and is associated with a poor clinical outcome. This raises the question: how is activation of this receptor controlled? Independently of its role in oncogenesis, we previously showed that infection of endothelial cells with Neisseria meningitidis, a human specific pathogen causing sepsis and meningitis, induces massive recruitment and ligand independent activation of ErbB2 by homodimerization. The mechanisms of ErbB2 recruitment, activation and regulation at the site of bacterial adhesion remained unknown. By studying the cellular pathways diverted by N. Meningitidis to infect human host cells, our study allowed us to determine the ErbB2 region responsible for it's recruitment and has yielded new insights into the mechanisms controlling the activation status of ErbB2. This work reveals a critical new role for the ERM proteins as allosteric repressors of the ligand independent activation of this tyrosine kinase receptor. These data pave the way for new therapeutic approaches to specifically prevent ErbB2 activation in tumors overexpressing or expressing mutated forms of ErbB2.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (157 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 387réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 166
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