Effets pleiotropiques des statines : un rôle anti-inflammatoire impliquant la HO-1 et antifibrogénique impliquant la COX-2

par Charbel Mouawad

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Ziad Mallat et de Aida Habib.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Pleiotropic effects of statins : anti-inflammatory role implicating HO-1 and antifibrogenic role implicating COX-2


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  • Résumé

    Les statines sont des inhibiteurs compétitifs de la HMG-CoA réductase, enzyme essentielle dans la voie du mévalonate aboutissant à la biosynthèse du cholestérol. Elles possèdent des propriétés anti-inflammatoires, antiprolifératives, anti-oxydantes et anti-thrombotiques leur conférant un puissant effet protecteur. Les hème-oxygénases sont les enzymes responsables du catabolisme de Thème pour libérer la Fe²⁺, la bilirubine et le monoxyde de carbone. Les deux derniers produits sont responsables des propriétés protectrices. Une large variété de stimuli est capable d'induire l'expression de la hème-oxygénase-1, l'isoforme inductible, y compris les endotoxines, les métaux lourds, les donneurs de l'oxyde nitrique et les statines. Cette régulation se fait essentiellement au niveau transcriptionelle. Les cyclo-oxygénases et les prostaglandines E synthases sont responsables de la libération de la PGE2 à partir de l'acide arachidonique. Les isoformes inductibles de ces deux enzymes sont la cyclo-oxygénase-2 et la prostaglandine E synthase microsomale-1. Elles sont impliquées dans multiples processus physiologiques et pathophysiologiques dans l'organisme. Le but de ce travail est d'étudier les effets bénéfiques des statines en explorant la régulation de la hème-oxygénase-1 et de la prostaglandine E₂. Dans un premier temps, nous avons montré que les statines induisent l'expression de la HO-1 dans les macrophages murins (lignées et primaires). Cette induction, temps et dose dépendante, implique une signalisation via l'oxyde nitrique dans les RAW 264. 7 et J774A. 1 (lignées) mais non dans les macrophages murins péritonéaux élicités de deux souches différentes de souris. Nous avons également montré que le C/EBPβ et PAP-1 sont parmi les facteurs de transcription activés lors de cette régulation. Les statines sont anti-inflammatoires et réduisent la libération de l'IL-6 et du TNFα induite par le LPS dans les macrophages péritonéaux isolés de souris C57BL/6. L'effet observé sur le TNFa impliquerait la HO-1. Pour explorer davantage la régulation transcriptionnelle du gène de la HO-1 par les statines, nous avons utilisés les fibroblastes murins NIH3T3 et montré que les statines activent le C/EBPβ et δ ainsi que les USF-1 et 2. L'effet des statines est contrôlé par la région 0. 149Kb proximale du promoteur de la HO-1. D'autre part, nous avons montré que les statines induisent l'expression de la cyclo-oxygénase-2 et de la prostaglandine E synthase microsomale-1 dans les myofibroblastes hépatiques humaines. L'induction est dépendante de la voie du mévalonate et particulièrement de la géranylgéranylation des Rhô A/C. Dans ce système, les statines sont capables d'induire la libération de la prostaglandine E2 ainsi que de l'AMP cyclique. Finalement, nos travaux suggèrent que les effets antiprolifératifs observés pour les statines impliqueraient la COX-2.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (200 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 430 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 156
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8804
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