Fonctions lymphocytaires T dans l'infection à VIH : altération des réponses chimiotactiques chez les patients virémiques : activation et différentiation des lymphocytes T CD4+ chez les patients ''HIV controllers''

T lymphocytes functions in HIV infection : defect of chemotactic responses in viremic patients : activation and differentiation of T CD4+ lymphocytes in HIV controller patients

• Auteur / Autrice : Santiago Perez Patrigeon
• Direction : Lisa Chakrabarti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

immunologie

VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)

Activation des lymphocytes

Mémoire immunologique

Survivants à long terme d'une infection à VIH

Infections à VIH

Lymphocytes T CD4+

Résumé

Le travail présenté ici porte sur la réponse migratoire et adaptative à l'infection par le virus de rimmunodéficience Humaine (VIH). En analysant les réponses chimiotactiques chez les patients infectés, nous avons observé un défaut de migration à CCL19, un ligand de CCR7, chez les patients virémiques. Ce défaut est indépendant de l'expression de CCR7, suggérant une perturbation de la signalisation en aval du récepteur. L'altération de la réponse chimiotactique via CCR7 risque de limiter la migration des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques, ce qui pourrait contribuer à enrayer la réponse immune adaptative chez ces patients. Nous avons également étudié les réponses T CD4+ spécifiques du VIH chez les rares patients qui contrôlent spontanément l'infection, désignés de ce fait comme « HIV controllers ». Nous observons que les cellules T CD4+ des HIV controllers se caractérisent par un compartiment ''mémoire centrale'' préservé, avec une augmentation de l'expression de CCR7, ce qui pourrait conférer un avantage de survie et une migration plus efficace dans les ganglions, avec en conséquence une meilleure réponse immune adaptative. De plus, les T CD4+ ''effecteur mémoires'' des Controllers présentent des signes d'activation et des réponses antigéniques polyfonctionnelles, ce qui pourrait être lié à un contrôle antiviral plus efficace. Enfin, notre travail montre que les cellules T CD4+ des patients HIV controllers présentent une forte avidité pour un épitope p24 Gag du VIH, ce qui pourrait expliquer leur capacité à répondre et à proliférer en présence de faibles concentrations d'antigènes viraux circulants. Du fait de cette forte avidité, les cellules T CD4+ des patients HIV controllers pourraient réagir plus rapidement à un pic de réplication virale, limitant ainsi la destruction progressive du système immunitaire par le VIH.

Our work analyses the migratory and adaptative immune response to Human Immunodeficiency Virus (HIV). By analyzing the chemotactic responses of T lymphocytes in HIV infected patients, we found a CCR7-dependent migration defect in T lymphocytes from viremic patients. This defect is independent of their CCR7 expression suggesting the signalling cascade of CCR7 is disturbed. An altered chemotactic response could perturb lymphocyte migration into lymph nodes, thus disturbing adaptative immune response of T cells in these patients. We also studied specific T CD4+ responses from those rare HIV infected patients able to spontaneously control viral replication, thus called HIV controllers. We observed that T CD4+ cells of Controller patients have a preserved T CD4+ Central Memory compartment with an overexpression of CCR7, which could enhance their migration to lymph nodes and confer them with a more effective adaptative immune response. On the other hand, T CD4+ Effector Memory cells from HIV controllers present a moderated activation and polyfunctional antigenic responses, which could be related to an effective viral control. Finally, our work shows that HIV controllers present specific T CD4+ cells with increased antigen avidity to an HIV p24-Gag epitope. This might explain their effective response and proliferation in the presence of very low levels of circulating viral antigens. The presence of high avidity specific T CD4+ cells could allow HIV controllers to react early to a burst of viral replication thus limiting HIV related progressive damage to the immune System.