Etudes de pathologies humaines atypiques associées à des défauts de réparation de l'ADN

par Mathilde Warcoin

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Marc-Henri Stern.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Des mutations héréditaires de gènes intervenant dans la réparation de l'ADN sont à l'origine de deux types de pathologies. D'une part, on trouve des maladies pédiatriques sévères dites maladies cassantes, comme l'ataxie-télangiectasie, le syndrome de Nijmegen ou l'ATLD (Ataxia-Telangiectasia Like Disorder), dues respectivement à l'inactivation des gènes ATM, NBN/NBS1 et MRE1L Ces pathologies partagent certains symptômes, notamment une instabilité chromosomique, un déficit immunitaire, une radiosensibilité et une prédisposition au cancer. D'autre part, des anomalies de certains gènes de la réparation sont responsables d'une prédisposition héréditaire au cancer du sein. Nous avons criblé des patients ayant certaines caractéristiques communes avec les maladies cassantes. Dans une fratrie de deux adultes, dont le signe d'appel était une hypofertilité et une cytogénétique évocatrice, des mutations germinales non-sens des deux allèles du gène NBN ont été détectées. Une hypersensibilité aux radiations ionisantes similaire à celle observée dans le syndrome de Nijmegen, était retrouvée chez ces deux patients. Dans une deuxième famille, le premier cas de délétion mono-allélique germinale de RAD50 a été identifiée chez une jeune femme présentant une ataxie modérée isolée. Ces deux gènes codent des protéines appartenant au même complexe MRN (MRE11/RAD50/NBN) ayant un rôle dans la réponse précoce aux dommages de l'ADN. Ces observations originales démontrent l'existence d'une nouvelle catégorie de patients mutés dans des gènes de la réponse aux dommages de l'ADN. Ces sujets adultes sans anomalie du développement, présentent des variants hypomorphes de ces gènes qui se traduisent au niveau biologique par des défauts majeurs de la réparation de F ADN. Des anomalies de ces gènes pourraient être recherchées dans le cadre d'infertilité, de prédisposition au cancer ou d'hypersensibilité à la radio/chimiothérapie inexpliquées.

  • Titre traduit

    Atypical human diseases associated with defects in DNA repair


  • Résumé

    Inherited mutations in genes involved in DNA repair result in two différent pathologies. First, some mutations lead to severe pediatric diseases called "chromosomes breakage syndromes" such as ataxia-telangiectasia, the Nijmegen breakage syndrome and the ataxia-telangiectasia like disorder due to inactivation of the ATM, NBN/NBS1 and MRE11 gene respectively. These syndromes share some symptoms, including chromosomal instability, immune defect, radiosensitivity and a predisposition to cancer. Second, other alterations of some genes of the DlsfA damage repair pathway are responsible for an inherited predisposition to breast cancer. We screened adult and pediatric patients presenting some clinical features of those chromosomes breakage syndromes. In a family of two adult siblings, whose call sign was a hypofertility and an evocative cytogenetic we detected germline biallelic nonsense-mutations of the NBN gene. Hypersensitivity to ionizing radiation similar to that observed in the Nijmegen syndrome was found in these two patients. In a second family, the first case of a mono-allelic deletion of the RAD50 gene was identified in a young woman with isolated mild ataxia. Both genes encode proteins belonging to the MRN complex (MRE11/RAD50/NBN). This complex plays a role in the early response to DNA damage. These original observations demonstrate the existence of a new class of patients mutated in genes involved in the response to DNA damage. These adult subjects without developmental abnormalities, have hypomorphic variants of these genes that result in major defect of the DNA repair. In the context of infertility, cancer predisposition and unexplained hypersensitivity to radio / chemotherapy, abnormalities of these genes must be investigated.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 550 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 123
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8598
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