Etude du changement conformationnel de la protéine FapR : cible potentielle pour de nouvelles molécules antibiotiques contre des bactéries Gram positives

par Olivier Périn

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de Michaël Nilges.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Study of the conformational of the FapR protein : a potential target for new antibiotic molecules against gram positive bacteria


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  • Résumé

    Le répresseur FapR (Fatty acids and phospholipids Regulator) contrôle l'expression génétique d'enzymes impliquées dans la synthèse des acides gras et des phospholipides chez plusieurs bactéries Gram positives. La liaison du malonyl-coA, un intermédiaire de cette voie de synthèse, provoque un changement de conformation qui régule sa fixation à l'ADN. Pour étudier le mécanisme de dérépression, des outils spécifiques permettant l'analyse structurale détaillée de la transition ont été développés et ont permis la proposition d'un modèle pour la transition de FapR qui semble être gouvernée par un déplacement de populations représentatives, modulé par la liaison à ses partenaires et facilité par son importante flexibilité intrinsèque. L'étude de l'énergétique de la transition a été entamée par le développement d'une nouvelle méthode de calcul d'énergie libre. Les structures intermédiaires du chemin ont permis la définition d'une coordonnée réactionnelle universelle et des contraintes centrées sur ces points ont été utilisées pour l'échantillonnage. L'utilisation d'une coordonnée indépendante du potentiel de biais provoque des incertitudes lors de la construction du profil et à nécessité le développement d'une version dérivée de WHAM, WHAM-m, qui permet de réduire ces incertitudes et de produire rapidement des profils plus précis. Afin de maintenir l'effet répresseur de FapR, nous avons tenté de substituer le malonyl-CoA à l'aide d'expériences de criblage virtuel. Après sélection, les touches virtuelles ont été testées par dénaturation thermique avec sonde fluorescente et les molécules les plus prometteuses sont en cours de co-cristallisation. Identifier un antagoniste du malonyl-CoA capable d'empêcher le changement conformationnel de se produire est un défi intéressant et permettrait de moduler ou de bloquer la voie de synthèse des lipides.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 151 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS (2009) 122
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8580
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