Rôle de la glycoprotéine EMMPRIN dans l'invasion et l'angiogenèse en général et dans le mélanome

par Faten Bougatef

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanée

Sous la direction de Céleste Lebbé et de Samia Mourah.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le mélanome est le cancer de peau le plus redoutable en raison de son fort potentiel métastatique. Bien que les réponses aux traitements soient relativement bonnes pour les cancers dépistés et traités précocement par la chirurgie, le pronostic reste défavorable pour les stades avancés. Le processus métastatique est lié à l'invasion et à la néo-angiogenèse tumorales et dépend en grande partie de la dégradation de la lame basale et de la matrice extracellulaire. La glycoprotéine EMMPRIN surexprimée à la surface des cellules cancéreuses a été identifiée comme responsable de l'induction des MMPs et du système de Purokinase plasminogène activateur (uPA) et son récepteur (uPAR) dans les cellules stromales et dans différents modèles tumoraux, augmentant ainsi le potentiel protéolytique et invasif des cellules tumorales in vitro et in vivo. Des données récentes de la littérature démontrent également le rôle de EMMPRIN dans l'angiogenèse tumorale. En effet, ces travaux établissent que EMMPRIN régule la production du VEGF in vitro et in vivo, dans des modèles de cancer du sein. Dans ce travail, nous avons montré que EMMPRIN induit l'expression du VEGF dans les cellules endothéliales, et plus spécifiquement celle des isoformes so lu blés du VEGF et de leur récepteur VEGFR-2 en stimulant les processus de tubulogenèse et de migration. Nous avons également montré que EMMPRIN induit l'expression du VEGFR-2 dans les cellules de mélanome et que cette régulation est impliquée dans les processus de migration, de prolifération et de survie cellulaire. Nous suggérons également que cette régulation du VEGFR-2 par EMMPRIN pourrait faire intervenir le facteur de transcription HIF-2a en conditions normales de pression en oxygène. L'ensemble de ces travaux permet de valider le rôle de la glycoprotéine EMMPRIN dans le développement des métastases et dans l'angiogenèse tumorale des mélanomes et contribuerait à cibler de manière optimale son inhibition pharmacologique en vue d'une application clinique future.

  • Titre traduit

    Role of the glycoprotéine EMMPRIN in invasion and angiogenesis in general and in melanoma


  • Résumé

    Melanoma is the most serious form of skin cancer. However, if it is recognized and treated early, it is nearly 100 percent curable. But if it is not, the cancer can advance and spread to other parts of the body, where it becomes hard to treat and can be fatal. The metastatic process is linked to invasion and tumoral angiogenesis, and depends on proteolytic dagradation of extracellular matrix. EMMPRIN a cell surface glycoprotein overexpressed in tumor cells. EMMPRIN play an important role in cancer progression by inducing MMP and uPA/uPAR production in vitro and in vivo. Recently, it shown that EMMPRIN also stimulates tumor angiogenesis by regulating VEGF expression in a human breast cancer cells. In this study, we show that EMMPRIN may contribute to the formation of a reactive stroma also through the upregulation of HIF-2 a, VEGFR-2 and the soluble forms of VEGF in endothelial cells, thus directly regulating the angiogenic process. In a parallel study, we also demonstrate a novel mechanism by which EMMPRIN promote tumor progression involving a HIF-2a-mediated mechanism, leading to an increased VEGFR-2 with an autocrine role in melanoma cell malignancy. The inhibition of EMMPRIN can represent an alternative therapeutic strategy as it is expected to inhibit cell growth and invasion through the simultaneous inhibition of the VEGFR-2 /VEGF System and the matrix degrading proteases and possibly other tumor promoting HIF-2cc targets.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (162 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p.146-161

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 116
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8529
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