Approche de thérapie génique de l'hémophilie B par ciblage du FIX dans les granules alpha des plaquettes, dans un modèle de souris hémophile

par Julie Cossonnière

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Anne Dubart-Kupperschmitt.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    ˜A œnew approach of gene therapy for hemophilia b targeting factor ix in platelet alpha granules, in /> mouse model of hemophilia b.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La stratégie de thérapie génique de l'hémophilie B que nous développons vise à stocker le facteur IX (FIX) thérapeutique dans les granules alpha des plaquettes circulantes. En effet, ces cellules sont rapidement recrutées sur le lieu de la brèche hémorragique, où elles sont activées et sécrètent le contenu de leurs granules a. Nous espérons ainsi obtenir une forte concentration locale de FIX à l'endroit et au moment où il est nécessaire. Afin d'obtenir une correction à long terme, nous transduisons les cellules souches hématopoïétiques (CSH) avec un vecteur lentiviral codant le FIX fusionné à un peptide d'adressage aux granules a et sous le contrôle d'un promoteur spécifique de la lignée mégacaryocytaire (MK). Le but de ce travail a été de démontrer l'efficacité thérapeutique de notre stratégie dans un modèle de souris invalidées pour le FIX. Dans cette étude nous avons montré que notre stratégie peut être appliquée chez la souris comme modèle préclinique, en utilisant la construction lentivirale, telle qu'elle serait utilisée dans un futur essai clinique chez l'homme. En effet, le promoteur hGPIba permet de restreindre l'expression du transgène aux MK de la moelle osseuse et aux plaquettes circulantes chez la souris ; et le FIX fusionné à PF4 (protéine alpha-granulaire), au décapeptide boucle ou au tétrapeptide LKNG dérivés de PF4, est stocké dans les granules a des MK et des plaquettes de souris. Nous montrons dans le modèle murin d'hémophilie B une amélioration, encore insuffisante, du phénotype hémorragique et nous explorons de nouvelles pistes pour améliorer ces résultats.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. p. 139-153

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 100
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