Le microenvironnement dans la physiopathologie du myélome et des myélodysplasies de bas grade

par Laurent Garderet

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Luc Douay.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le microenvironnement est souvent incriminé dans la physiopathologie des hémopathies malignes. Nous nous sommes interrogés sur son rôle au cours du myélome et des myélodysplasies (SMD) de bas grade. Le myélome est caractérisé par des lésions osseuses. Les cellules ostéoblastiques qui participent à la reconstruction osseuse sont déficientes. Nous avons analysé leur cellule d'origine, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) dont l'altération pourrait expliquer en partie ce déficit. Effectivement, les CFU-F sont diminués, le temps à confluence est augmenté et leur capacité d'expansion très diminuée. Ce déficit s'expliquerait par une diminution de récepteurs à certains facteurs de croissance. Ces CSM sécrètent également en excès le DKK1, puissant inhibiteur des ostéoblastes, et l'IL-6 puissant stimulant des cellules plasmocytaires tumorales. Les CSM sont donc pathologiques dans le myélome et contribuent aux anomalies osseuses. A l'inverse, l'implication des CSM dans les myélodysplasies est discutée. Dans un système de co-culture stroma-progéniteurs établi dans le laboratoire, elles permettent une érythropoïèse normale à partir de progéniteurs hématopoïétiques CD34+ sains. De façon inattendue, et qui va à rencontre du dogme actuel, nous avons observé que les progéniteurs de SMD co-cultivés avec des CSM saines peuvent se différencier totalement jusqu'au stade terminal d'énucléation. Nous avons fait l'hypothèse que la dysérythropoïèse des SMD de bas grade n'est pas liée à un trouble de la différenciation mais uniquement liée à un trouble de la prolifération par apoptose excessive. Pour le vérifier, nous avons étudié le syndrome 5q-, SMD de bas grade qui présente une anomalie génétique facilement identifiable, pour suivre le clone pathologique. Nous montrons, à l'échelon clonal, que l'engagement érythroïde des progéniteurs est normal et complet, que leur capacité proliférative est très diminuée mais que contrairement à ce qui est aujourd'hui admis, la différenciation érythroïde terminale n'est pas altérée. Les globules rouges énucléent normalement. D'après nos résultats, le syndrome 5q- est donc un trouble quantitatif et non qualitatif. Cette observation pourrait se confirmer dans les autres SMD de bas grade.

  • Titre traduit

    The microenvironment in the physiopathology of myeloma and low-grade myelodysplasia


  • Résumé

    The microenvironment is often incriminated in the physiopathology of malignant haemopathies. We investigated its role in the evolution of myeloma and low-grade myelodysplasia (myelodysplastic syndrome, MDS). Myeloma is characterized by bone lesions, the osteoblasts which participate in bone reconstruction being deficient. We studied the cells from which they originate, mesenchymal stem cells (MSC), whose alteration could partly explain this deficit. Numbers of CFU-F were indeed diminished in myeloma, the time to attain confluence was increased and their expansion capacity was strongly reduced. This defect could be due to a diminution of receptors for certain growth factors. These MSC likewise secreted excess DKK1, a powerful inhibitor of osteoblasts, and IL-6 which is a strong stimulator of tumoral plasma cells. The MSC are therefore pathological in myeloma and contribute to the bone anomalies. On the contrary, the involvement of MSC in myelodysplasia is subject to controversy. In a stroma-progenitor co-culture System established in our laboratory, they support thé normal erythropoiesis of healthy CD34+ haematopoietic progenitors. Unexpectedly, however, and contrary to current belief, we found that MDS progenitors co-cultured with healthy MSC could differentiate completely to the stage of terminal enucleation. We speculated that the dyserythropoiesis of low-grade MDS is not linked to a differentiation disorder but solely to a proliferation defect due to excessive apoptosis. To verify this hypothesis, we studied 5q- syndrome, a low-grade MDS which presents a readily identifiable genetic anomaly allowing one to follow the pathological clone. We showed that at the clonal level, the erythroid commitment of the progenitors is normal and complete although their proliferative capacity is strongly diminished, whereas in contrast to what has been believed until now, their terminal erythroid differentiation is not modified. The red blood cells enucleate normally. According to our results, 5q- syndrome is thus a quantitative rather than a qualitative disorder. This finding might also prove to be true in other low-grade MDS.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (104 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 186 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 094
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8204
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