Etude des récepteurs NK et leurs ligands au cours des hémopathies malignes et après greffe des cellules souches hématopoïetiques chez l'homme

par Stéphanie Nguyen Quoc

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Patrice Debré.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Un effet majeur anti-leucémique (GvL : Graft versus Leukemia) des cellules NK a été rapporté après greffe de cellules souches hématopoiétiques (CSH) haploidentiques chez des patients porteurs de leucémie aiguë myéloide (LAM) avancée (Ruggeri, Science 2002). Le but de notre étude était d'évaluer la reconstitution des cellules NK ainsi que leur effet GvL après greffe de CSH HLA incompatibles. Après greffe haploidentique CD34+ sélectionnée chez des patients greffés pour LAM avancée, les cellules NK avaient des anomalies phénotypiques (augmentation de la population NK CD56bright, diminution de NKpSO, surexpression de CD94/NKG2A) et fonctionnelles évoquant un état d'immaturité prolongé pouvant altérer leur activité GvL. L'interaction entre le récepteur inhibiteur CD94/NKG2A (sur les cellules NK) et son ligand HLA-E (sur les cibles leucémiques) jouait un rôle majeur dans l'inhibition de la lyse des blastes leucémiques par les cellules NK. La production d'IFN-g par la population immature CD56bright augmentait l'expression de HLA-E sur les cibles et favorisait l'interaction avec CD94/NKG2A. La reconstitution NK était meilleure quand le greffon était moins dépiété en cellules T. Cependant, cet effet bénéfique en terme de GvL était contrebalancé par un effet délétère clinique en terme de GvH (Réaction du Greffon contre l'Hôte) T médiée. En revanche, après greffe de sang placentaire, les cellules NK étaient complètement fonctionnelles, en particulier contre les cibles leucémiques, faisant espérer un meilleur effet GvL. Ces anomalies de reconstitution NK post-greffe posent la question de la mise en place d'une tolérance du donneur envers l'hôte dont les mécanismes seront discutés.

  • Titre traduit

    NK cell reconstitution and evaluation of their GvL effect after HLA mismatched hematopoietic stem cell transplantation


  • Résumé

    Natural killer (NK) cell alloreactivity is reported to mediate strong GvL (graft versus leukemia) effect in patients after haploidentical stem-cell transplantation (SCT) for acute myeloid leukemia (AML). The aim of our study was to evaluate NK cell reconstitution and their GvL effect after HLA mismatched SCT for advanced malignant hématologie diseases. NK cells generated after haploidentical SCT exhibited an immature state characterized by specific phenotypic features (the cytotoxic CD3"CD56dim subset was small, expression of KIRs and NKpSO was reduced, while CD94/NKG2A expression was increased), and impaired functioning, having potential impact on GvL effect. This impaired lysis was due to the ligation of CD94/NKG2A (on NK celle) with HLA-E, its ligand (on target cells). IFN-g produced by immature CD56bnght NK cells upregulated cell surface expression of HLA-E on AML blasts and this upregulation protected leukemic cells from NK-mediated cell lysis through the mediation of CD94/NKG2A. NK cell reconstitution was better when the graft was less extensively depleted in T cell, leading to a higher level of NK cytotoxicity against AML cells and a better clinical outcome, despite a strong T cell mediated graft-versus-host disease (GvHD) reaction. Following umbilical cord blood transplantation (UCBT), NK cells display not only some phenotypic features associated with maturity but also unique characteristics that make them fully functional against leukemic blasts. As a result, those NK cell might provide GvL effect after UCBT. Ail those results raise the question of the instauration of NK cell tolerance after allogeneic SCT, which mechanisms will be further discussed.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (213 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 258 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 067
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8359
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