Relation entre la réponse apoptotique et l'inflammation dans la mucoviscidose

par Mathilde Rottner

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de María Carmen Martínez.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    La mucoviscidose (CF pour Cystic Fibrosis) représente la maladie héréditaire la plus fréquente parmi la population caucasienne. Elle résulte mutations dans le gène codant la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Cliniquement, elle se manifeste par h présence d'une inflammation chronique et persistante et ce, en absence de tout agent infectieux. La mutation la plus fréquente, correspond à la délétion d'un résidu phénylalanyl en position 508 (CFTRΔF508), Celle-ci affecte la localisation de la protéine, et l'empêche de parvenir à la membrane plasrnique où elle fonctionne comme un canal chlore. Nous nous sommes intéressés à identifier les processus qui pouvaient initier et entretenir l'inflammation. Pour ce faire, nous avons utilisé des lignées cellulaires d'origine pancréatique et trachéales, exprimant soit la forme normale du CFTR soit la forme mutée homozygote CFTRΔF508. Nous avons ainsi montré que les cellules mutées étaient plus susceptibles à l'apoptose induite que les cellules normales. Celle-ci est responsable d'une activation du facteur de transcription NF-kB. Une fonction importante de CFTR est le transport de glutathion, molécule anti-oxydante principale de la cellule, dans le milieu extracellulaire. Nous nous sommes attachés à étudier le statut d'oxyde réduction des cellules CF. Le stress oxydant favorise l'apoptose dans les cellules CF. L'ensemble de ce travail met en évidence le lien entre apoptose stress oxydant et inflammation et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques en ciblant les voies de détoxiflcation dont les répercussions se feraient au niveau de l'apoptose et au niveau de l'inflammation.

  • Titre traduit

    Relationship between apoptosis and inflammation in cystic fibrosis


  • Résumé

    Cystic Fibrosis (CF) is the most prevalent recessive inherited disease in the caucasian population. This disease is due to mutations in the gene encoding the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator protein (CFTR) that is a chloride transmembrane anion channel. It is associated, early in life, with detective pancreatic function and with an obstructive inflammation of the lungs, without bacterial infection. The most prevalent mutation is the deletion of phenylalanine in position 508 (CFTRΔF508). In the first part of this work, process that could lead to inflammation were explored. This study was performed using normal and mutated pancreatic and tracheal cell lines. Results show that mutated cells are more suceptible at induced apoptosis compared to normal cells and that apoptosis induces NF-KB activation. The second part investigated the redox status of mutated cell. On the one hand, they produce more superoxide anion than normal cells. On the other hand, they present dysfunction of anti-oxidant systems, notably superoxide dismutase expression and activities. We demonstrated that these dysfunctions are linked to apoptosis and NF-KB activation. Targeting the detoxifying System of CF cells in CF patients represent a new therapeutic perspective toreduce apoptosis and therefore inflammation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (129 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 173 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 057
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