Les MAP kinases JNKs dans l'hémostase et la thrombose

par Alexandre Kauskot

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Marijke Bryckaert.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    La compréhension de la thrombose implique une connaissance des voies de signalisation nécessaires à l'activation des plaquettes. Parmi ces voies de signalisation, les Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) ont fait l'objet de nombreuses études ces dernières années. Quatre isoformes de MAPK sont présentes dans les plaquettes : ERK2, p38α, JNK1 et JNK2. Si ERK2 et p38 jouent un rôle dans l'hémostase et la thrombose, en revanche le rôle de JNKl et JNK2 n'a jamais été abordé. Nous montrons pour la première fois que JNK1 contribue au développement de la thrombose dépendante de l'interaction de la glycoprotéine Ib avec le facteur von Willebrand et joue un rôle important dans l'engagement de l'intégrine αIIβ3. Enfin, in vivo chez la souris, JNK1 est impliquée dans la thrombose artérielle. Dans le second article, nous montrons que les souris déficientes en JNK1 présentent un défaut de l'hémostase. Le temps de saignement des souris est allongé malgré un taux de plaquettes et une morphologie plaquettaire normales. La principale anomalie concerne la sécrétion plaquettaire réduite dans les plaquettes JNK1⁻/⁻. Cette sécrétion diminuée entraîne une diminution de l'activation de l’intégrine αIIβ3 et de la formation des thrombi en conditions de flux et une augmentation du temps d'occlusion artériel et veineux dans un modèle de thrombose in vivo. Enfin, nous montrons la présence de l'isoforme JNK2 dans les plaquettes. Contrairement à JNK1, JNK2 est impliquée dans l'activation de l’intégrine αIIβ3 induite par l’ADP. Ainsi, nous avons montré pour la première fois une implication de JNK1 et de JNK2 dans l'hémostase et la thrombose.

  • Titre traduit

    Map kinases JNKs in hemostasis and thrombosis


  • Résumé

    In platelets, the presence and activation of the Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) ERK2, p38 and JNK1/2 have been demonstrated. Although extensively studied, the role of ERK2 and p38 remains controversial. The role of the JNK in platelets remains elusive. First, we showed, using JNK pharmacological inhibitors, that JNK1 is required for platelet adhesion and in thrombus formation in flowing blood dependent on GPIb-von Willebrand factor interaction. In vivo, JNK1 is involved in arterial but not in venular thrombosis in mice. Next, we confirai thèse findings in JNK1-deficient (JNKl"7") mice. We showed unstable hemostasis in thèse mice, with an increased bleeding time despite a normal platelet count and a normal ultrastructure morphology. Platelet secretion in JNKl⁻/⁻ was reduced, leading to altered integrin αIIβ3 activation, reduced platelet aggregation, defective thrombus formation in an in vitro whole-blood perfusion assay and JNKl"7" mice exhibited delayed arterial and venular thrombosis in vivo. . Finally, we showed the presence of the JNK2 isoform in platelets. Unlike JNKl, JNK2 is involved in the activation of the integrin αIIβ3 induced by ADP. Thus, we showed for the first time the involvement of JNKl and JNK2 in hemostasis and thrombosis

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 554 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 056
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