L'intégrine alpha(E)beta(7), un médiateur essentiel de l'activité T cytotoxique antitumorale

par Audrey Le Floc'h

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Fathia Mami-Chouaib.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Alpha(E)beta(7) integrin plays a major role in antitumor cytotoxic T lymphocyte function


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  • Résumé

    Nous nous sommes intéressés à l'étude des mécanismes permettant la potentialisation de l'activité lytique des effecteurs T cytotoxiques dans le contexte tumoral correspond donc à un enjeu majeur pour l'optimisation des stratégies d'immunothérapie actuelles. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à la réponse T cytotoxique spécifique dans un modèle de carcinome bronchique non à petites cellules. Des travaux antérieurs réalisés au sein de notre équipe ont montré qu'à l'inverse des lymphocytes T CD8+ issus du sang périphérique (PBL) du patient, les lymphocytes T CD8+ infiltrant sa tumeur (TIL) exercent une activité cytotoxique efficace à Pencontre de la lignée tumorale autologue. L'analyse des bases moléculaires de la réactivité différentielle des TIL et des PBL nous a permis de démontrer que l'expression de Pintégrine αE(CD103)β7 est restreinte aux lymphocytes T CD8+ issus des TIL. De plus, l'interaction de cette intégrine avec son ligand, la E-cadhérine, à la surface des cellules tumorales est essentielle à la maturation de la synapse immunologique (SI) cytotoxique en déclenchant la relocalisation et l'exocytose des granules lytiques, et donc la lyse des cellules cancéreuses. Nos résultats indiquent aussi que l'induction de CD 103 à la surface des PBL, suite à un traitement associant le TGF-P1 et l'engagement du TCR, résulte en une forte potentialisation des fonctions effectrices antitumorales. Par ailleurs, contrairement à l'activité cytotoxique, l'intégrine αEβ7 n'est pas impliquée dans la mise en place de la SI stimulatrice puisque l'inhibition de l'expression de la E-cadhérine à la surface des cellules tumorales n'affecte pas la production de cytokines, notamment PIFN-y et le TNF-P, par les TIL. De plus, de façon très innovante nos travaux montrent qu'au-delà de son rôle d'ancrage, l'intégrine αEβ7 exerce des fonctions de costimulation sur les voies de signalisation induites par le TCR en provoquant la phosphorylation de protéines de signalisation, en particulier ERK1/2 et la PLC-yl. Enfin, nos résultats démontrent que l'engagement seul de Pintégrine αEβ7 avec la E-cadhérine recombinante conduit à la sécrétion d'IFN-y et de TNF-β par les TIL, ce qui contribuerait à la régulation de la réaction inflammatoire locale au sein des tissus épithéliaux. Ainsi, les CTL CD8+/CD103+ infiltrant les tumeurs épithéliales semblent jouer un rôle majeur dans l'immunosurveillance et dans le développement de réponses immunitaires antitumorales efficaces.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (234 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 590 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 045
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