L'intégrine alpha(E)beta(7), un médiateur essentiel de l'activité T cytotoxique antitumorale

par Audrey Le Floc'h

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Fathia Mami-Chouaib.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Nous nous sommes intéressés à l'étude des mécanismes permettant la potentialisation de l'activité lytique des effecteurs T cytotoxiques dans le contexte tumoral correspond donc à un enjeu majeur pour l'optimisation des stratégies d'immunothérapie actuelles. Dans ce contexte, nous nous sommes particulièrement intéressés à la réponse T cytotoxique spécifique dans un modèle de carcinome bronchique non à petites cellules. Des travaux antérieurs réalisés au sein de notre équipe ont montré qu'à l'inverse des lymphocytes T CD8+ issus du sang périphérique (PBL) du patient, les lymphocytes T CD8+ infiltrant sa tumeur (TIL) exercent une activité cytotoxique efficace à Pencontre de la lignée tumorale autologue. L'analyse des bases moléculaires de la réactivité différentielle des TIL et des PBL nous a permis de démontrer que l'expression de Pintégrine αE(CD103)β7 est restreinte aux lymphocytes T CD8+ issus des TIL. De plus, l'interaction de cette intégrine avec son ligand, la E-cadhérine, à la surface des cellules tumorales est essentielle à la maturation de la synapse immunologique (SI) cytotoxique en déclenchant la relocalisation et l'exocytose des granules lytiques, et donc la lyse des cellules cancéreuses. Nos résultats indiquent aussi que l'induction de CD 103 à la surface des PBL, suite à un traitement associant le TGF-P1 et l'engagement du TCR, résulte en une forte potentialisation des fonctions effectrices antitumorales. Par ailleurs, contrairement à l'activité cytotoxique, l'intégrine αEβ7 n'est pas impliquée dans la mise en place de la SI stimulatrice puisque l'inhibition de l'expression de la E-cadhérine à la surface des cellules tumorales n'affecte pas la production de cytokines, notamment PIFN-y et le TNF-P, par les TIL. De plus, de façon très innovante nos travaux montrent qu'au-delà de son rôle d'ancrage, l'intégrine αEβ7 exerce des fonctions de costimulation sur les voies de signalisation induites par le TCR en provoquant la phosphorylation de protéines de signalisation, en particulier ERK1/2 et la PLC-yl. Enfin, nos résultats démontrent que l'engagement seul de Pintégrine αEβ7 avec la E-cadhérine recombinante conduit à la sécrétion d'IFN-y et de TNF-β par les TIL, ce qui contribuerait à la régulation de la réaction inflammatoire locale au sein des tissus épithéliaux. Ainsi, les CTL CD8+/CD103+ infiltrant les tumeurs épithéliales semblent jouer un rôle majeur dans l'immunosurveillance et dans le développement de réponses immunitaires antitumorales efficaces.

  • Titre traduit

    Alpha(E)beta(7) integrin plays a major role in antitumor cytotoxic T lymphocyte function


  • Résumé

    The last decade have seen major advances in the field of tumor immunology and immunotherapy feading to the concept of antitumor immunosurveillance and to the development of novel therapies that aim at targeting specifically cancer cells. However, such immunotherapy approaches have been of limited success and rarely resulted in the eradication of the tumor, even though specific immune responses could be induced. Therefore, study of the mechanisms involved in the potentiation of anti-tumor cytotoxic T lymphocyte (CTL) function may improve current immunotherapy strategies. In this context, we developed a non-small cell lung carcinoma model to study the specific antitumor CTL response and its optimisation. Our previous studies indicated that tumor-specific CD8+ T cell clones, derived either from peripheral blood (PBL) or from tumor infiltrating (TIL) lymphocytes, mediated differential antitumor reactivity towards autologous tumor cells. Indeed, while the TIL clone was able to kill the cognate tumor, the PBL clone was inefficient. To gain further insight into molecular mechanisms underlying this differential activity, we compared T cell clone transcriptional profiles by microarrays analysis. Our data indicated a selective expression of the αE(CD103)β7 integrin by the TIL clone. Moreover, interaction of αEβ7 integrin with its ligand E-cadherin on tumor cells is essential for cytotoxic immunological synapse (IS) maturation, and in triggering lytic granule polarization and exocytosis leading to cancer cell death. Our results also demonstrated that CD 103 could be induced upon TCR engagement and TGF-pl treatment resulting in strong potentiation of PBL clone-mediated tumor cell lysis. More recently, we showed that inhibition of E-cadherin expression on tumor cells does not affect cytokine production by the TIL clone, indicating that αEβ7 integrin is not involved in stimulatory IS formation. Moreover, our results clearly indicated that, beside its role as an adhésion molécule, αEβ7 integrin exerts costimulatory fonctions on TCR-induced signaling pathways by inducing ERK1/2 and PLC-yl phosphorylation. Finally, engagement of αEβ7 integrin with recombinant E-cadherin leads to cytokine secretion namely IFN-y and TNF-β that could contribute to the regulation of local inflammatory reaction within epithelium tissues. Thus, collectively our results demonstrate a major role of tumor-specific CD8+/CD103+ CTL infiltrating epithelial cancers in immunosurveillance and in inducing efficient antitumor immune responses.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (234 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 590 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 045
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.