Rôle et contrôle du trafic de Patched dans la voie de signalisation Hedgehog chez Drosophila melanogaster

par Amira Brigui

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Anne Plessis.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les protéines sécrétées Hedgehog (HH) agissent comme des morphogènes au cours du développement animal. Chez les Vertébrés, la voie de signalisation HH, contrôle aussi le devenir des cellules souches et sa dérégulation est associée à de multiples cancers. Le récepteur de HH, Patched (PTC), inhibe la voie HH en absence de signal et est lui même inhibée par HH. PTC contrôle aussi le gradient de HH en séquestrant et internalisant HH. Le trafic intracellulaire de PTC semble étroitement lié à son activité. Ici nous analysons le rôle de deux E3 Ubiquitine ligases de type HECT, NEDD4 et SU(DX) dans le trafic et l'accumulation de PTC chez la drosophile. Nous montrons que NEDD4 régule négativement PTC et est nécessaire pour l'endocytose de PTC seule ou liée à HH. Ces effets sont dus à l'interaction de NEDD4 avec un motif L/PPxY conservé dans les protéines PTC. L'internalisation de PTC peut être spécifiquement bloquée en mutant ce motif. L'endocytose de PTC est essentielle à son accumulation mais pas à son activité inhibitrice sur la voie de signalisation ni à sa capacité à retenir HH Nous montrons aussi que SU(DX) est impliquée dans l'endocytose de PTC et est nécessaire à son ciblage au lysosome en réponse à HH. Nos résultats suggèrent que NEDD4 et SU(DX) coopérèrent pour réguler finement le niveau de PTC : NEDD4 permet l'endocytose constitutive de PTC et sa dégradation, alors que SU(DX) semble être spécifique à son ciblage au lysosome et sa dégradation par les cellules qui répondent à HH. Finalement, compte tenu de leurs rôles dans le trafic Notch, NEDD4 et SU(DX) représentent un lien potentiel entre ces deux voies de signalisation, qui sont centrales à la fois dans le développement et l'oncogenèse.

  • Titre traduit

    Role and control of Patched traffic in Hedgehog signalisation in Drosophila melanogaster


  • Résumé

    The secreted Hedgehog (HH) proteins act as morphogens in animal development. In vertebrates, HH signalling also controls the fate of stem cells and its deregulation is involved in oncogenesis. The HH receptor Patched (PTC) inhibits the HH pathway in the absence of signal and is itself inhibited by HH binding. PTC also controls the HH gradient by the sequestration and internalisation of HH 4. The transport of PTC is tightly linked to its activity. Here, we analysed the role of two HECT E3 ubiquitin ligases, NEDD4 and SU(DX), in the trafficking and accumulation of PTC in Drosophila. We show that NEDD4 down regulates PTC and is necessary for the endocytosis of free or HH-bound PTC. These effects rely on the interaction of NEDD4 with an L/PPXY (PY) recognition motif conserved in PTC proteins. Internalisation of PTC can be specifically blocked by altering this motif. Thus, PTC endocytosis is essential for its accumulation but not for its intrinsic inhibitory signalling or its ability to bind and retain HH. We also show that SU(DX) is involved in PTC endocytosis and is necessary for lysosomal sorting of PTC in response to HH. Our findings suggest that NEDD4 and SU(DX) cooperate to finely tune the regulation of PTC levels: whereas NEDD4 promutes the constitutive endocytosis and degradation of PTC, SU(DX) appears to be specifically required for the lysosomal sorting and degradation of PTC in cells responding to HH. Finally, given their roles in Notch trafficking, NEDD4 and SU(DX) represent points of potential between these two signalling pathways, which are central to both development and oncogenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (144 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 356 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 030
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