Modalités d'activation des lympocytes T non conventionnels iNKT et Vgamma9Vdelta2

par Aurélie Thedrez

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Emmanuel Scotet et de Marc Bonneville.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Activation modalities of iNKT and Vgamma9Vdelta2 non-conventional T lymphocytes


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les lymphocytes non conventionnels iNKT (invariant Natural Killer 7) et T Vγ9Vδ2 humains constituent deux sous-populations T relativement bien représentées en périphérie, qui sont impliquées dans la défense anti-tumorale et la réponse immunitaire à divers agents infectieux. Suite à la reconnaissance d'une cible cellulaire, ces cellules sécrètent rapidement des quantités importantes de cytokines variées, peuvent lyser leur cible, moduler l'activité d'autres effecteurs de l'immunité, et proliférer intensément en présence d'IL-2. Chez l'homme, les cellules iNKT (CD4⁺, CD4⁻CD8⁻ ou CD8αα⁺) expriment un TCR Vα24Jα18-Vβ11 semi-invariant restreint par des molécules CD1d non polymorphes, et spécifique d'antigènes glycolipidiques, incluant l'a-galactosylcéramide (a-GalCer). Quant aux cellules humaines T Vγ9Vδ2 (principalement CD4⁻CD8⁻ ), elles expriment un TCR Vγ9Vδ2 de diversité restreinte qui leur permet d'être activées spécifiquement, selon un mécanisme encore non défini, par de petits intermédiaires pyrophosphatés des voies de biosynthèse des isoprénoïdes, communément appelés « phosphoantigènes » (PhosphoAg). Lors de ce travail, nous nous sommes intéressés aux modalités d'activation de ces deux sous-populations. Tout d'abord, nous avons étudié l'implication de la molécule CD4 au cours du processus d'activation des lymphocytes iNKT CD4⁺ par des complexes CD1d/α-GalCer. De façon surprenante, nous avons montré que, comme pour les lymphocytes T CD4 conventionnels, la molécule CD4 peut jouer un rôle de co-récepteur de l'activation de cellules iNKT CD4⁺ : elle potentialise l'activation TCR-dépendante d'une fraction significative de cellules iNKT CD4+, en s'engageant avec les molécules CD1d. Par la suite, nous avons étudié les réponses des lymphocytes T Vγ9Vδ2 activés ex vivo pan des PhosphoAgs synthétiques (Phosphostim® / Picostim®) et cultivés en présence de différentes cytokines : IL-7, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 ou IFN-α, versus IL-2. D'une part, nous avons constaté que seule l'IL-15 est capable de conduire à une prolifération intense des lymphocytes T Vγ9Vδ2 stimulés ex vivo par les PhosphoAgs synthétiques, de façon comparable à l'IL-2. D'autre part, de façon particulièrement intéressante, nous avons démontré que l'amplification des populations T Vγ9Vδ2 en présence d'IL-21 + IL-2/ IL-15 conduit à une potentialisation de leurs propriétés proinflammatoires (irréversible) et de leur potentiel cytotoxique anti-tumoral (réversible). En conclusion, cette étude révèle l'IL-21 comme une cytokine candidate de choix qui pourrait être utilisée en conjonction avec de NL-2/IL-15 et les PhosphoAgs synthétiques pour « renforcer» les propriétés anti-tumorales des lymphocytes T Vγ9Vδ2, dans le cadre de stratégies immunothérapeutiques passives et actives.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (213 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 556 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 026
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8277
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