Estudo da flexibilidade da protease do HIV-1 por Modelagem e dinâmica molecular : análise dos modos normais e dos modos consensus

par Paulo Ricardo Batista

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de David Perahia et de Pedro Geraldo Pascutti.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Etude de la flexibilité de la protéase du VIH-1 par modélisation et dynamique moléculaire - analyse des modes normaux et des modes consensus


  • Résumé

    Comprendre la flexibilité des protéines est essentielle pour l'étude des processus dépendant de grands changements de conformation, les transitions entre les états actifs et non actifs ou des motions de domaine. Analyse des modes normaux (NMA) est bien adaptée pour l'étude de protéines à grande échelle des motions, de saisir les directions les plus bas sur la courbure de la surface d'énergie potentielle. Cependant, sa principale limitation est la validité de sa stricte pour les petites amplitudes autour d'une structure motions localisés dans un minimum de cette surface. L'importance / généralité d'un ensemble de NM se rapportant à une structure particulière mai donc être remise en question. Dans cette thèse nous décrivons un nouveau cadre théorique pour la définition de modes normaux d'un ensemble de structures étroitement liées, que nous appelons «consensus modes» (CM). Le calcul des CM suppose que la conformation d'énergie potentielle de surface peuvent être mieux exploités lors de multiples minima information est prise en considération. CM Nous définissons comme un ensemble de modes de décrire les mouvements collectifs qui figurent souvent dans les modes normaux de différentes conformations d'une macromolécule. Nous avons adopté la forme de l'apo protéase du VIH-1 (PR) pour démontrer notre approche. CM calculée sur la base d'un ensemble de structures émis à partir d'une simulation de dynamique moléculaire de fournir une meilleure description de la protéine interne motions, correspondant en quelque sorte de "moyenne" normal modes. Nous avons identifié au sein de CM très pertinentes biologiquement motions que l'ouverture et de fermeture de volets de la PR.

  • Titre traduit

    Flexibility studies of HIV-1 protease by molecular modeling and dynamics, normal mode and consensus mode analyses


  • Résumé

    Understanding protein flexibility is essential to study several processes reliant of conformational changes, transitions between active/non-active states o domain motions. Normal mode analysis (NMA) is well suited for studying protein large-scale motions, capturing the directions of lowest curvature on the potential energy surface. However, its major limitation is its strict validity for small amplitude motions around a structure localized in a particular minimum of this surface. The significance/generality of a given set of NM pertaining to a given particular structure may be thus questioned. In this chapter we describe a new theoretical framework for defining normal modes from a set of closely related structures, which we call 'consensus modes' (CM). CM calculation assumes that the conformational potential energy surface can be better exploited when multiple-minima topological information is considered. We define CM as a set of modes describing the collective motions frequently appearing in the normal modes of different conformations of a macromolecule. We adopted the apo form of the HIV-1 protease (PR) to demonstrate our approach. CM calculated over a set of structures issued from a short molecular dynamics simulation provide an improved description of protein internal motions, corresponding in some ways to "averaged" normal modes. They describe motions corresponding to time scales one order of magnitude larger than that of the trajectory from which they were obtained. We identified within CM very biologically relevant motions as the opening/closing of PR flaps explaining structural changes occurring upon ligand binding of inhibitors of different shapes and sizes.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (120 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 196 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 024
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.