Modulation de l'activité lymphocytaire T CD4⁺ par le récepteur inhibiteur KIR2DL1

par Emmanuelle Fourmentraux

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Anne Caignard.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'activité fonctionnelle des cellules immunes est régulée par un équilibre entre des signaux activateurs et inhibiteurs. Les récepteurs inhibiteurs KIR (Killer cell Ig-like Receptors) exprimés par les cellules NK et par les lymphocytes T effecteurs mémoires lient les molécules du CMH-I et suppriment l'activation cellulaire via le recrutement de SHP-1. Pour mieux comprendre le rôle des KIR sur les cellules T CD4⁺, des transfectants KIR2DL1 ont été obtenus à partir d'une lignée T Jurkat et de lymphocytes T CD4⁺ primaires. Suite à une stimulation du TCR, la production d'IL-2 est augmentée dans les cellules T CD4⁺ transfectées par le KIR2DL1 indépendamment de son engagement, mais suite à son engagement l'activation induite par le TCR est inhibée. La co-stimulation du signal positif initié par le TCR via le KIR2DL1 nécessite des ITIM intacts et fait suite à leur phosphorylation. Il s'en suit le recrutement de SHP-2 et une augmentation de la phosphorylation de PKCθ et ERK. Lors du contact avec une cellule cible, la synapse est caractérisée par une augmentation du recrutement des p-Tyr, de SHP-2 et de la PKCθ. L'interaction avec une cellule cible exprimant les ligands du KIR2DL1 induit sa forte accumulation à la synapse et le recrutement de SHP-1/SHP-2 qui inhibent la production d'IL-2. Le KIR2DL1 induirait deux signaux opposés dans les cellules T CD4⁺ dépendant ou non de son engagement. Les résultats inattendus observés sur la régulation des cellules T CD4⁺ par le KIR2DL1, de part la dualité fonctionnelle des ITIM est fondamentale pour déterminer la capacité du système immunitaire à développer une réponse appropriée, c'est à dire à maintenir la balance tolérance/immunité.

  • Titre traduit

    Regulation of CD4⁺ T cells activation by inhibitory KIR2DL1 receptor


  • Résumé

    The functional activity of immune cells is controlled by a balance between activators and inhibitors signals. The Inhibitory killer Ig-like receptors (KIR) expressed on NK cells and memory effectors T-cell recognize the CMH-I molecules and inhibit cellular activation by SHP-1 recruitment. To better understand the fonction of KIR receptors on CD4⁺ T-cells, KIR2DL1 transfectants were obtained from human T-cell line and from primary CD4⁺ T-cells. Following TCR stimulation, IL-2 production is increased in CD4+ T cells transfected by KIR2DL1 independently of its engagement. When KIR2DL1 is engaged by its cognate ligand the TCR activation is inhibited. Co-stimulation of the TCR signaling by KIR2DL1 requires intact ITIM and their phosphorylation. It induces a subséquent SHP-2 recruitment and an increased of PKCθ and ERK phosphorylation. Synapses leading to activation are characterized by an increase in the recruitment of p-Tyr, SHP-2, and p-PKCθ. Interaction of KIR2DL1 with its ligand leads to a strong synaptic KIR2DL1 accumulation and SHP-1/SHP-2 recruitment resulting in the inhibition of TCR-induced IL-2 production. These data reveal that KIR2DL1 may induce two opposite signaling outputs in CD4⁺ T cells, depending on whether the KIR receptor is bound to its ligand. The unexpected results observed on the regulation of CD4⁺ T cells by KIR2DL1 receptors, through the functional duality of ITIM, is fundamental to determine the immune System capacity to develop an adapted answer, i. E. To maintain the balance between tolerance and immunity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (150 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 417 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 22
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