Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance à la lyse au cours de la progression tumorale du mélanome

par Ahmed Hamaï

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Salem Chouaib.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Differential susceptibility to lysis in primary versus metastatic melanoma cells


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les métastases, en grande partie responsables de la mortalité due aux cancers, constituent le défi majeur des oncologistes et des immunologistes. Bien que les efforts en immunothérapie s'orientent vers le renforcement de la réponse cytotoxique effectrice, cette réponse reste insuffisante pour la majorité des tumeurs métastatiques. Compte tenu des données expérimentales récentes, la susceptibilité tumorale à la lyse par les effecteurs cytotoxiques anti-tumoraux, notamment les lymphocytes T cytotoxiques (CTL), est un élément essentiel à prendre en compte et encore plus pour les métastases. Le principal objectif de ces travaux de recherche est d'appréhender les mécanismes moléculaires responsables de la résistance tumorale aux inducteurs cytotoxiques et de développer de nouvelles approches permettant le contournement de cette résistance tumorale. L'une des stratégies a été d'étudier le comportement différentiel des cellules tumorales issues de mélanome primitif et de leurs dérivés cellulaires issus de mélanome métastatique « vis-à-vis » des inducteurs cytotoxiques essentiellement TRAIL et le Granzyme B, et « vis-à-vis » des CTL spécifiques. Nous avons pu mettre en évidence l'existence d'une susceptibilité différentielle à l'apoptose induite par TRAIL et par le CTL spécifique autologue entre ces cellules, et cette résistance des cellules métastatiques à la lyse est multiparamétrique. Elle engage de ce fait de multiples acteurs. Nous avons observé grâce à l'identification d'une signature transcriptionnelle de la sensibilité et de la résistance à TRAIL que la fonction de liaison à l'ATP (ATP-binding) pourrait être affectée durant l'acquisition de la résistance à TRAIL et la progression du mélanome chez l'homme. Néanmoins, si l'imatinib, inhibiteur du récepteur tyrosine kinase c-kit, n'a pas permis de restaurer la sensibilité des cellules métastatiques Gl à TRAIL, il induit une potentialisation de l'apoptose induite par TRAIL pour les cellules primitives et la sensibilisation à TRAIL pour d'autres cellules de mélanome primitif et métastatique. De manière intéressante, nous avons montré que c-FLIPL joue un rôle important dans la résistance des cellules métastatiques à TRACL En ce qui concerne la différence de susceptibilité de ces cellules de mélanome à la lyse induite par le CTL ou par la voie du GrB, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme d'échappement à la lyse impliquant ICAM-1, indépendamment de son rôle d'adhésion dans la formation de la synapse immunologique. L'analyse de la sensibilité des cellules Tl transfectées avec des siRNA ICAM-1 et des cellules Gl traitées par l'IFN-y à la lyse induite par le CTL ou par le GrB recombinant nous a permis de montrer que la diminution de l'expression de ICAM-1 suffit à rendre les cellules résistantes à ces derniers, et qu'elle est associée à l'augmentation de la forme inactivée de PTEN et à l'activation subséquente de la voie PI3K/AKT. Par ailleurs, nous avons également montré que l'inhibition de la voie PI3K/AKT par un inhibiteur spécifique, la wortmannin, conduit à la potentialisation de la susceptibilité des cellules Tl transfectées avec des siRNA ICAM-1 et des cellules Gl à la lyse induite par le CTL. Ainsi, pour une même cellule possédant déjà des propriétés de tumorigénèse et de métastase, des mécanismes de résistance à l'apoptose induite par TRAIL et à la lyse induite par les CTL, utilisant majoritairement la voie cytotoxique perforine/granzyme, peuvent coexister. Ce travail permet d'appuyer la nécessité d'avoir une connaissance exhaustive des paramètres qui entraînent et participent à la résistance intrinsèque des tumeurs métastatiques pour mettre au point de nouvelles stratégies anti-tumorales plus efficaces. Mots clef : mélanome humain, métastase, apoptose, TRAIL, CTL, ICAM-1, PI3K/AKT, c-FLIP

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Informations

  • Détails : 1 vol. (279 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 1230 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 019
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