Rôle des tissus lymphoides tertiaires dans l'homéostasie intestinale

par Djahida Bouskra

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Gérard Eberl.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    La flore intestinale représente une formidable menace pour le système immunitaire qui mobilise plus de la moitié de ses lymphocytes dans les ganglions lymphatiques (GLs) drainant l'intestin, les plaques de Peyer (PPs), les tissus lymphoïdes (TLs) tertiaires inductibles de l'intestin et la lamina propria, dans le but de maintenir l'homéostasie intestinale et ses fonctions digestives. L'intestin humain contient 10¹⁴ bactéries comprenant plus de 400 espèces qui assurent diverses fonctions métaboliques, trophiques et protectrices. Plusieurs mécanismes permettent de maintenir la flore intestinale dans la lumière de l'intestin qui est elle-même au contact d'une monocouche de cellules épithéliales. A cette fin, des défenses innées comprenant du mucus, des défensines bactéricides, des neutrophiles et des macrophages, mais également des défenses adaptatives incluant des quantités importantes d'IgA spécifiques sécrétées par les cellules B de la lamina propria, des cellules T, ont été mises en place. Néanmoins, il n'est pas désirable pour le système immunitaire intestinal d'attaquer la flore bactérienne normale même si elle représente une source importante de pathogènes potentiels. L'homéostasie de cet équilibre est cruciale pour maintenir les fonctions intestinales, et la rupture de cette homéostasie peut donc conduire à une infection ou une inflammation pathologique de l'intestin. Le développement des GLs et des PPs est programmé et se déroule avant la naissance dans un contexte stérile, alors que les TLs tertiaires, les follicules lymphoïdes isolés (ILFs), semblent être induits par la flore bactérienne après la naissance à partir des cryptoplaques (CPs) dans la lamina propria. Cependant, les composés de la flore intestinale qui induisent la formation des ILFs et les mécanismes qui mènent au recrutement des cellules B au niveau des CPs restaient largement inconnus. Lors de mon travail de thèse, nous avons montré que les bactéries commensales induisaient la formation des tissus lymphoïdes intestinaux, et qu'en retour, ces tissus lymphoïdes influaient sur la composition de la flore bactérienne. Les peptidoglycanes produits par les bactéries commensales à Gram négatif sont reconnus par le récepteur immunitaire inné NOD1 au niveau des cellules épithéliales et sont suffisants pour induire la genèse de tissus. Par ailleurs, la β-défensine, mBD3, produite par les cellules de la crypte et par l'épithélium lors d'une inflammation, est requise lors de ce processus et agit a priori comme un ligand pour le récepteur chimiokinique CCR-6, récepteur impliqué dans le recrutement des lymphocytes et des DCs au niveau de l'épithélium. De plus, l'IL-12 et le récepteur CX3CR-1, permettant aux DCs de capter les bactéries de la lumière intestinale, jouent également un rôle important dans la formation des ILFs. Nos résultats mettent en évidence les interactions complexes entre les bactéries de la flore, les récepteurs du système immunitaire inné, les défensines, les cytokines et chimiokines, les cellules épithéliales et les DCs conduisant à l'activation des cryptoplaques, au recrutement des cellules B, à la formation des ILFs, et éventuellement, à la production d'IgA spécifiques. Ce qui est important et intéressant, c'est que cette cascade d'activation ne conduit pas à une inflammation de l'intestin, mais à l'homéostasie intestinale.

  • Titre traduit

    Role of tertiary lymphoid tissues in intestinal homeostasis


  • Résumé

    Homeostasis between the intestinal microflora and the immune System ensures vital fonctions of the organism, such as efficient energy and metabolite extraction from food, defense against pathogenic microbes and maintenance of a robust epithelial barrier. Disruption of this homeostasis can be caused by alteration of the bacterial commensal community, injury to the epithelial barrier, or disregulation of the immune System, and lead to an array of severe illnesses of major impact on public health. The development and maintenance of intestinal homeostasis between the bacterial flora and the immune System is the result of a complex and multi-faceted process. After birth, colonization of the intestine by bacterial commensals evokes a response by the epithelial barrier and the immune System that strengthens the résistance of the host to infection and injury, but does not lead to destruction of the commensals. Secondary lymphoid tissues, such as LNs and PPs, are induced to develop in the sterile environment of the fetus by lymphoid tissue inducer (LTi) cells. After birth, hundreds of small clusters of LTi-like cells, located between intestinal crypts and termed cryptopatches (CPs), form in the lamina propria. As a resuit of bacterial colonization, several lines of évidence indicate that CPs recruit B cells and develop into ILFs, recapitulating the fetal development of LNs and PPs. However, in contrast to the programmed development of LNs and PPs, the formation of ILFs from CPs requires induction by the gut flora. The components of the gut flora that induce the formation of ILFs and the pathways that induce the recruitment of B cells into CPs remain largely unknown. We report here that intestinal bacterial commensals are necessary and sufficient for the formation of ILFs from CPs. In particular, gram-negative bacteria were the most capable of inducing lymphoid tissue genesis and were recognized by the PGN receptor NOD1 expressed on epithelial cells. The complexity and activity of the bacterial community could be reduced to a single PGN tetrapeptide and NOD1 ligand related to the trachéal cytotoxin (TCT). Furthermore, β-defensin 3 produced by epithelial cells was necessary for the formation of ILFs through the chemokine receptor CCR6, as were DCs and their effector cytokine IL-12. These results indicate an elaborate interplay between epithelial cells, DCs and LTi cells for the recruitment of B cells and the eventual production of IgA in response to bacterial commensals. When the generation of ILFs was blocked, the composition of the bacterial community was profoundly altered. Our data demonstrate the reciprocal impact of the commensal bacteria on the intestinal lymphoid System, and indicate that alteration in either compartment might perturb intestinal homeostasis with possible pathological consequences.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (101 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 325 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 018
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