Conformational sampling by molecular mechanics and dynamics simulations applied to the flexibility of Nucleic acid

par Jeremy Curuksu

Thèse de doctorat en Biophysique théorique

Sous la direction de Martin Zacharias et de Krystyna Zakrzewska.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Echantillonnage conformationel par simulations en mécanique et dynamique moléculaire appliquées à la flexibilité des acides nucléiques


  • Résumé

    Les thématiques adressées dans ma Thèse de Doctorat sont d'une part la flexibilité conformationelle des Acides Nucléiques étudiée par simulations en Dynamique Moléculaire. D'autre part, mes travaux de Thèse adressent deux problèmes principaux rencontrés lors de la pratique des simulations en dynamique moléculaire, à savoir l'échantillonnage limité et le champ de force spécifique utilisé. Trois issues scientifiques à propos de la flexibilité des molécules d'ADN et d'ARN font l'objet de trois chapitres distincts. Premièrement la possibilité d'une dynamique spontanée formant un coude flexible dans les motifs d'ARN ribosomales appelés kink-turns. Deuxièmement la formation spontanée d'un motif coudé très local dans les molécules d'ADN fortement courbées (« kink » entre deux paires de bases). Troisièmement un équilibre entre plusieurs sous états meta-stables dans les angles dièdres du squelette phosphodiester des molécules d'ADN endommagées, dans le cas présent un site abasique (base qui n'a pas de partenaire dans la double hélice d'ADN). Sur le niveau méthodologique nous avons implémenté une coordonnée de réaction spécifique pour chaque projet utilisant la méthode d'Echantillonnage Parapluie (Umbrella Sampling), et développé une nouvelle méthode d'échantillonnage dans le domaine des techniques dites en échange de réplicas (Replica Exchange). Finalement nous montrons qu'en combinant ces deux approches (donc « échantillonnage parapluie en échange de réplicas ») il en résulte un échantillonnage plus efficace et plus précis. Nos résultats permettent d'avoir une meilleure idée sur les coûts d'énergie libre impliqués dans le repliement et la courbure de divers motifs d'acide nucléique, en particulier les kinks dans l'ADN.


  • Résumé

    My PhD dissertation deals with the application of atomic-scale computer simulation (Molecular Dynamics) on different aspects of the conformational flexibility of Nucleic Acids. I have used diverse statistical and computational methods such as Umbrella Sampling and Replica Exchange to extract entropic properties, e. G. Free energy, characterising (i) the bending of DNA on short length-scale, (ii) the folding of recently discovered RNA ribosomal motifs (the kink-tum motif) and (iii) backbone dihedral conformations accessible to damaged DNA. One achievement is the reproduction of the experimental curve for the probability of very high bend angles observed for short fragment of DMA which demonstrates a non linear (softer) bending flexibility of DMA. Indeed the results of my thesis predict that DMA kinks (local defects unstacking neighbour basepairs) occur in vivo and some of them induce a 90°-turn in the hélix. They are associated with a systematic decrease of the local DMA stiffness constant (half an order of magnitude) which was quite unexpected. DNA bending up to 150° on the 5 nm length scale requires on average 12 kcal/mol. It is slightly less expensive, -10 kcal/mol when a run of consecutive adenines is present. Methodological development of Hamiltonian replica exchange sampling techniques enables to characterize several competing DNA backbone conformations accessible to damaged DNA (an abasic site). More generally the PhD thesis presents the development of new methods to tackle the accurate sampling of particular nucleic acid helical propensities, and this is closed with a brief section on an original effort to create a self-learning approach in the context of replica exchange sampling with molecular dynamics

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Informations

  • Détails : 1 vol. (207 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 296 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 013
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