Le facteur de transcription ets-1 : implication dans le développement du néoplasme oculaire et identification de ses cibles biologiques

par Guillaume de La Houssaye

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Marc Abitbol.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


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  • Résumé

    Parmi les tumeurs oculaires, le cancer de la rétine (rétinoblastome) et le mélanome de la choroïde sont les plus connus et les plus étudiés. Beaucoup d'entre nous ignorent l'existence de l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire de la rétine, qui résulte de la prolifération de l'épithélium pigmentaire de la rétine. Cette tumeur est très rare et se caractérise par l'envahissement de la rétine sus-jacente et du vitré provoquant une destruction des photorécepteurs. De ce fait, le développement de l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire entraîne une baisse de l'acuité visuelle pouvant conduire pour les tumeurs volumineuses, à la cécité chez les patients atteints. Aucun mécanisme biologique n'a été identifié, à ce jour, dans le développement de cette pathologie. L'étude d'un modèle animal développant cette pathologie est un outil indispensable pour les scientifiques afin de décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeux dans ces cancers et pour, nous l'espérons, pouvoir un jour proposer des approches thérapeutiques. Nous avons, dans un premier temps, caractériser le phénotype oculaire du modèle murin Tyrp-1 SV40, où l'oncogène T du virus SV40 est placé sous le contrôle du promoteur du gène TRP-1. Cette souris développe une tumeur dérivée de l'épithélium pigmentaire de la rétine, qui croit au pôle postérieur de l'œil et qui métastase majoritairement au cerveau. Nous avons observé un décollement rétinien associé à une perte des segments externes des photorécepteurs. Cette perte se traduit par une altération de la réponse physiologique de la rétine dès le stade P15, atteinte qui s'aggrave avec une absence de réponse de la rétine à la lumière au stade P20 et à l'obscurité au stade P25. Nous avons également montré que le développement tumoral est associé au développement d'un réseau vasculaire tumoral précoce. Dans un second temps, nous avons entrepris au laboratoire d'étudier l'implication des facteurs de transcription ETS-1 et ETS-2 dans le développement de cette tumeur oculaire chez les souris Tyrp-1 SV40. Nous avons montré que les oncoprotéines ETS-1 et ETS-2 s'expriment dans la rétine normale et pathologique chez les souris Tyrp-1 SV40. Nous avons également montré leur expression dans les cellules tumorales suggérant leur implication dans le développement tumoral. Nous avons montré que l'expression des facteurs de transcription ETS-1 et ETS-2 est fortement augmentée lors du développement de la tumeur chez les souris Tyrp-1 SV40. De plus, nous avons également mis en évidence une activation de la transcription de certains gènes cibles des facteurs ETS-1 et ETS-2 (MCP-1, p21, ICAM-1 et PAI-1), gènes ayant un rôle dans la propagation tumorale suggérant un rôle des protéines ETS-1 et ETS-2 dans le développement tumoral dans le modèle Tyrp-1 SV40. Dans la dernière partie de cette étude, nous avons identifié les gènes cibles de ETS-1 par Chromato Immuno Précipitation couplée à une analyse sur puce à ADN sur une lignée de cellules neuronales, de manière à mettre en évidence des voies de signalisation contrôlées par ce facteur de transcription. Nos résultats suggèrent que le facteur ETS-1 pourrait contrôler la balance apoptose/prolifération dans les cellules neuronales.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 596 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 011
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