L' activation constitutive de la voie Notch supprime la transformation induite par v-Src : implication de la signalisation TGF-β

par Samira Amarir

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Maria Marx.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'hypothèse selon laquelle il serait possible de supprimer le phénotype transformé de cellules tumorales, en induisant leur différenciation, a été validée dans un modèle ex vivo, développé au laboratoire. Nous avons montré que l'activation constitutive de la voie Notch, impliquée dans la différenciation de la rétine, supprimait la transformation des cellules de neurorétine de caille, induite par l'oncoprotéine v-Src (QNR/v-src). Cette réversion phénotypique est corrélée avec la perte du caractère indifférencié de ces cellules et leur engagement dans la différenciation gliale. Elle résulte de la modulation, par la signalisation Notch, des voies de signalisation JNK et Rho/Rac GTPAses, essentiellement impliquées dans le contrôle de la morphologie et l'organisation du cytosquelette. Cette réversion phénotypique est, au moins partiellement, due à un mécanisme auto/paracrine. En effet, les cellules, ayant réverté vers un phénotype normal, sécrètent un facteur capable d'inhiber la transformation des cellules QNR/v-src. La comparaison du transcriptome des cellules QNR/v-src et QNR/v-src/Notch a mis en évidence l'augmentation des messagers codant le ligand TGFβ3 dans les cellules QNR/v-src/Notch. Cette augmentation est associée à une activation de la signalisation TGF-β dans ces cellules. Des expériences d'activation de la signalisation TGF-p dans les cellules QNR/v-src par une protéine TGFβ3 recombinante ou d'inhibition chimique de cette voie dans les cellules QNR/v-src/Notch ont montré que la signalisation TGF-β est impliquée dans la restauration d'une morphologie normale et la réorganisation du cytosquelette mais aussi dans la mise en place des programmes de différenciation.

  • Titre traduit

    Constitutive activation of notch signaling suppresses v-Src-induced transformation : nvolvement of TGFβ signaling


  • Résumé

    Understanding how disruption of differentiation contributes to the cancer cell phenotype is required to identify alterations essential for malignant transformation and provide experimental basis for their correction. We have been using quail neuroretina cells transformed by v-Sr6 (QNR/v-src), as an ex vivo model to study this question. We report that stable activation of Notch signalling, which is involved in retina differentiation, suppresses v-Src-induced transformation of QNR cells. This phenotypic reversion coincides with a major switch in cell identity, since these undifferentiated cells acquire glial differentiation traits. Cells restored to a normal and differentiated phénotype hâve undergone changes in the functioning of JNK and Rho/Rac GTPases pathways, which essentially regulate cell morphology and cytoskeleton organization. This phenotypic reversion is partially mediated by an auto/paracrine mechanism, since revertant cells secrete a factor, which inhibits transformation properties of QNR/v-src cells. Transcriptome anlaysis revealed an increase of TGFβ3 RNA in QNR/v-src/Notch cells. This increase is associated with an activation of TGFβ signalling in these cells. Treatment of QNR/v-src cells with a TGFβ3 recombinant protein or chemical inhibition of TGFβ signaling in QNR/v-src/Notch showed that TGFβ signalling is involved in restoration of normal morphology and cytoskeleton organization but also, in part, in commitment to glial differentiation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (148 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 597 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 010
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10508
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