Les protéines Discs large, Scribble et Lethal giant larvae : implication dans le développement tumoral dans le modèle murin d'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire TRP1 -TSV40

par Véronique Vieira

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Marc Abitbol.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Involvement of discs large, Scribble and lethal giant larvae proteins in the adenocarcinomas of the retinal pigment epithelium in the mouse model TRP1-TSV40


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Parmi les tumeurs oculaires les plus fréquentes, le rétinoblastome, une tumeur qui affecte la rétine chez les enfants et le mélanome de la choroïde qui dérive, comme son nome l'indique de la choroïde sont les plus connus. Depuis quelques années, ces deux tumeurs sont largement étudiées et ont mis en évidence des facteurs de prédispositions génétiques. Beaucoup d'entre nous ignorent l'existence d'une autre tumeur oculaire, l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire de la rétine, qui résulte de la prolifération de l'épithélium pigmentaire de la rétine. Cette tumeur est une tumeur maligne oculaire très rare, qui se caractérise par l'envahissement de la rétine sus-jacente et du vitré provoquant une destruction des photorécepteurs. De ce fait, le développement de l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire entraîne une baisse de l'acuité visuelle pouvant conduire pour les tumeurs volumineuses, à la cécité chez les patients atteints. Aucun mécanisme biologique n'a été identifié, à ce jour, dans le développement de cette pathologie. L'étude d'un modèle animal développant cette pathologie est un outil indispensable pour les scientifiques, afin de décrypter les mécanismes moléculaires mis en jeux dans ce cancer dans le but de développer, un jour, des approches thérapeutiques innovantes. Une souris transgénique Trp1/Tag a été développée, dans lequel l'antigène T du virus SV40 est placé sous le contrôle du promoteur du gène TRP1. Ces souris développent une tumeur dérivée de l'épithélium pigmentaire de la rétine au pôle postérieur de l'œil, qui envahit le nerf optique et métastase majoritairement au cerveau. Le développement tumoral semble mimer la pathologie humaine. Cependant, une caractérisation fine du modèle est nécessaire pour son utilisation en tant que modèle murin d'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire. Nous avons, dans un premier temps, caractérisé le phénotype oculaire du modèle murin Trp1/Tag. Nous avons observé le développement tumoral uniquement au pôle postérieur, entraînant un décollement rétinien, qui est associé à une perte précoce des segments externes des photorécepteurs et une mort par apoptose de ces derniers plus tardivement. Cette atteinte se traduit par une altération de la réponse physiologique de la rétine dès le stade P15, atteinte qui s'aggrave avec une absence de la réponse des cônes au stade P20 et celle des bâtonnets au stade P25. Nous avons également montré que le développement tumoral est associé à une gliose rétinienne et au développement d'un réseau vasculaire tumoral précoces. L'ensemble de nos résultats montre que les tumeurs développées par le modèle Trp1/Tag, présente des caractéristiques communes avec l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire de la rétine chez l'homme. Dans un second temps, nous avons étudié l'implication des protéines murines Dises large 1»{Dlg1), Scribble (Scrib) et Lethal giant larvae 1 (Lgl1) dans le développement tumoral chez les souris Trp1/Tag. Ces protéines sont les homologues de protéines dont la perte d'expression a été associée au développement tumoral chez la drosophile et plus récemment chez les mammifères. Nous avons étudié la localisation des protéines dans la rétine normale et pathologique des souris Trp1/Tag. Nous avons montré que c^s protéines sont exprimées dans les différentes couches de la rétine normale et pathologique. Cependant, nous avons mis en évidence une délocalisation de ces protéines dans la rétine des souris Trp1/Tag, aux stades précoces. Nous avons également étudié l'expression des protéines Dlg1, Scrib et Lgl1 dans ce modèle murin et ainsi, mis également en évidence une réduction de l'expression de ces protéines, plus tardivement, chez ces souris Trp1/Tag. Nous avons ainsi identifié deux dérégulations touchant les protéines Dlg1, Scrib et Lgl1 suggérant leur implication dans le développement tumoral de l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire de la rétine chez les souris Trp1/Tag. Cette étude est la première à fournir des pistes sur les voies de signalisation impliquées dans le développement de l'adénocarcinome de l'épithélium pigmentaire de la rétine, devant nous permettre à long terme de proposer une thérapie innovante dans le traitement des patients atteints.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (184 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 280 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2009) 008
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