Déterminants moléculaires de l'évolution de la résistance du VIH aux inhibiteurs de protéase et aux inhibiteurs d'intégrase

par Romina Quercia

Thèse de doctorat en Microbiologie. Virologie fondamentale

Sous la direction de François Clavel.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    La résistance du VIH, liée à des mutations dans la protéase entraine des défauts réplicatifs, conséquence du clivage incomplet de Gag-Pol. En utilisant des clones proviraux porteurs de séquences Gag-Pol de patients en échec d’IP, nous avons a montré que les mutations dans Gag jouent un rôle direct dans la résistance et que les seules mutations de Gag qui sont capable d’exercer cet effet sont restreintes à la région NC-SP2-P6. La maturation de la protéine NC semble constituer une étape limitant tout autant pour la résistance que pour la fitness en l’absence d’inhibiteur. Les mutations de résistance au raltegravir, le seul INI utilisé en clinique, se divisent en deux filières évolutives principales dont les mutations initiales sont N155H et Q148R/H/K, les mutants Q148H/R/K produisent une résistance plus accentuée que celles N155H. Mais la filière N155H est progressivement remplacée par Q148R/H/K. Le projet a visé à comprendre pourquoi la résistance au raltégravir est initiée par N155H en dépit de son efficacité moindre sur la résistance. Une série de mutants de l’integrase on était testés phénotypiquement pour leur niveau de résistance et pour leur fitness. Nous avons comparé la fitness de ces virus en présence d’une gamme large de raltegravir, ce qui nous a permis d’évaluer l’avantage sélectif.

  • Titre traduit

    Molecular determinants of the evolution of HIV resistance to protease and integrase inhibitors


  • Résumé

    Mutations in Gag strongly and directly contributed to PI resistance besides compensating for fitness loss. This effect was essentially carried by the C-terminal region of Gag (containing NC-SP2-p6). Mutations in the NC-SP2-p6 region can be dually selected as compensatory and as direct PI resistance mutations, with cleavage at NC-SP2-p6 site behaving as a rate-limiting step in PI resistance. These results establish a second and important pathway of HIV-1 resistance to protease inhibitors in patients failing antiretroviral treatment. Emergence of HIV-1 resistance to raltegravir, an integrase strand transfer inhibitor, follows 2 genetic pathways the N155H and the Q148HKR. Progressively, mutants of the N155H pathway are replaced by Q148HKR. Selective advantages curves revealed that among single mutants, N155H had the highest and the widest selective advantage profile. Despite higher resistance levels, Q148H displayed a lower and narrower selective advantage pattern. Among double mutants, the highest and widest selective advantage profile was seen G140S+Q148H. This findings likely explains why N155H can be selected early in the course of raltegravir resistance evolution in vivo but is later replaced by genotypes that include Q148HKR.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([164] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-142. 192réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2009 606
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