Etude de l'interaction entre les lipides polythiourées et de l'ADN : application à la vectorisation d'acides nucléiques

par Marie Breton

Thèse de doctorat en Chimie et Physicochimie pour le vivant

Sous la direction de Nathalie Mignet.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    Afin de réduire les problèmes d'efficacité de transfection in vivo des lipides cationiques dus en grande partie à leur charge, les lipides polythiourées non-ioniques ont été développés car la thiourée est connue pour sa capacité à former des liaisons hydrogènes. Ces lipides peuvent former des lipoplexes avec l'ADN et transfecter des cellules avec la même efficacitéque les lipoplexes cationiques. L'objectif de ce travail était de mieux comprendre le mécanisme de formation de ces complexes lipides ADN. Dans un premier temps, nous avons amélioré les synthèse des lipopolythiourées glycoliques instables et du lipopolythiourée lysine à terminaison diol pour pouvoir étudier l'interaction lipide/ADN. Nous avons pu démontrer la présence de formes iminothiol et iminothiol chargée de l'équilibre tautomères thiourée/iminothiol dans les lipopolythiourées dans différentes conditions de polarité contrairement à ce qui est décrit dans la littérature. Cette forme n'apparaît que si la synthèse se fait en conditions très acides mais peut alors être conservée dans des conditions neutres apolaires voire polaire car elle est stabilisée par un assemblage supramoléculaire de type lamellaire. Dans le cas des lipopolythiourées glycoliques, l'interraction avec l'ADN ne fait intervenir que des liaisons hydrogènes. Nous avons aussi étudié le mécanisme de transfection intracellulaire du lipide polythiourée qui a montré des capacités de transfection équivalentes aux lipides cationiques sur différentes lignées cellulaires. Nous avons pu mettre en évidence deux principales différences entre les lipoplexes thiourées et cationiques. En effet, les complexes de lipopolythiourées sont capables de perméabiliser la membrane aux petites protéines et permettent un transport plus rapide de l'ADN jusqu'au noyeau des cellules. L'étude de la transfection de siRNA nous a permis de démontrer que les lipopolythiourées pouvaient vectoriser les siRNA et induire l'inhibition d'un gène. Ce sont donc des vecteurs potentiels de siRNA in vivo.

  • Titre traduit

    Study of the interaction between lipopolythioureas and DNA : application to the vectorisation of nucleic acids


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  • Détails : 1 vol. (212 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 284-211. 238 réf. bibliogr.

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