Mécanismes physiopathologiques du déficit cognitif associé aux mutations du gène IL-1 receptor accesory protein like-1

par Alice Pavlowsky

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Pierre Billuart.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les mutations du gène IL1-Receptor Accessory Protein Like 1 (IL1RAPL1) sont associées à un déficit cognitif isolé ou associé à l’autisme. Cette protéine transmembranaire appartient à une nouvelle famille de récepteurs à l’IL-1. Sa structure est similaire à celles de ces récepteurs mais elle possède en plus un domaine cytoplasmique spécifique à son extrémité carboxy-terminale. IL1RAPL1 interagit via cette région avec NCS-1, senseur calcique neuronal impliqué dans la régulation de l’exocytose. En utilisant une lignée de cellules neuroendocrines, nous avons montré que la surexpression d’IL1RAPL1 a un effet inhibiteur sur l’exocytose et sur les courants calciques de type N. Cette inhibition est dépendante de l'interaction d'IL1RAPL1 avec NCS-1. La région C-terminale d’IL1RAPL1 contient également un motif d’interaction avec PSD-95, molécule d’échafaudage de la synapse excitatrice. La caractérisation du modèle murin montre le rôle d’IL1RAPL1 dans la régulation de la localisation synaptique de PSD-95 en contrôlant la voie des kinases JNK et la phosphorylation de PSD-95. Le déficit en IL1RAPL1 aboutit in vivo à une diminution du nombre de synapses excitatrices dans l’hippocampe et une altération de la plasticité synaptique. Dans le cervelet, l’inactivation d’IL1RAPL1 induit un déséquilibre de la balance inhibition/excitation au cours du développement post-natal. L’ensemble de ces résultats montre qu’IL1RAPL1 est impliquée dans le fonctionnement de la synapse et la maturation des réseaux neuronaux. De plus, la régulation de la voie de signalisation JNK par IL1RAPL1 ouvre des perspectives de correction du déficit synaptique présent chez la souris et peut-être, chez l’homme.

  • Titre traduit

    Pathophysiological mechanisms of the cognitive deficit associated with mutations in the IL-1 receptor accessory protein like-1 gene


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([115] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 91-99. 180 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2009 534
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