Prolinoamino acides substitués en position 3 : synthèses, applications structurales et pharmacologiques dans le développement d'inhibiteurs d'interactions peptide-protéine et protéine-protéine

par Céline Mothes

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire

Sous la direction de Philippe Karoyan.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les interactions peptide-protéine et protéine-protéine sont au cœur de nombreux processus biologiques vitaux. L’utilisation d’acides aminés contraints est une stratégie efficace pour étudier et moduler ces interactions biologiques. Les acides aminés étudiés dans ce travail sont des prolines substituées en position 3 par les chaînes latérales des acides aminés naturels : les 3-prolinoamino acides. Une voie de synthèse générale développée au laboratoire est basée sur une réaction de carbocyclisation amino-zinca-ène-énolate. Lors de ce travail, la méthode a été étendue à la synthèse des cis-3-prolinohomotryptophanes. Une deuxième approche a été développée pour l’obtention des 3-prolinoamino acides : des additions 1-4 permettent de fonctionnaliser le cycle pyrrolidine conduisant à la synthèse de la N-Boc-trans-3-prolinophénylalanine de manière diastéréosélective. L’introduction de ces 3-prolinoamino acides dans une séquence hétérochirale de type D-Pro-NMeaa a permis d’induire une structuration en coude β stable dans l’eau, tout en conservant les fonctionnalités en position i+1 et i+2 du coude. Ces outils ont ensuite été utilisés pour construire des mimes de coudes β ciblant une interaction peptide-protéine telle que la somatostatine avec ses récepteurs, et une interaction protéine-protéine, l’interaction entre Grb2 et le récepteur RTK. Enfin, les 3-prolinoamino acides sont utilisés dans le développement d’inhibiteurs potentiels de l’interaction Smac-XIAP.

  • Titre traduit

    Prolinoamino acids substituted in position 3 : syntheses, structural and pharmacological applications in the development of inhibitors of peptide-protein and protein-protein interactions


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([V]-290 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 283-290. 207 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2009 518
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