Développement de mimes de coude β inhibiteurs d'interaction protéine-protéine : une étude à l'interface entre chimie organique, chimie structurale et biochimie

par Maud Larregola

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire

Sous la direction de Solange Lavielle.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .

  • Titre traduit

    Development of beta-turn mimics inhibiting protein-protein interactions : a study at the interface between organic chemistry, structural chemistry and biochemitry


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les coudes β étant des motifs de reconnaissance fréquents entre protéines, l’objectif de ce travail a été de développer des mimes potentiels de coudes β et de les évaluer sur le plan structural et comme inhibiteurs d’interactions protéine-protéine. Le complexe α amylase/tendamistat a constitué notre modèle d’étude et nous avons développé trois approches pour mimer le coude β du tendamistat. Dans une première approche, des peptides contenant des enchaînements d’acides β-aminés ont été synthétisés. L’analyse structurale par RMN a montré que ces peptides ne sont pas structurés en coude β en solution mais ils possèdent une affinité pour l’α amylase similaire à celle de l’α peptide de référence et présentent l’avantage d’être résistants à la protéolyse. L’utilisation d’un peptide biotinylé a permis de capturer spécifiquement l’α amylase dans un mélange complexe de protéines, la reproductibilité des expériences devant encore être optimisée. Dans une deuxième approche, trois α hexapeptides cycliques ont été synthétisés pour comparer les effets conformationnels des cyclisations par liaison amide, pont disulfure et chimie « click ». Alors que le dernier peptide présente un équilibre conformationnel, un repliement en coude β est observé dans le méthanol et l’eau pour le peptide cyclisé par liaison amide et dans le méthanol et lors de l’interaction avec l’α amylase pour l’analogue contenant un pont disulfure. Ces deux peptides sont deux fois plus affins pour la protéine que l’α peptide contrôle. Enfin, nous avons montré que les enchaînements Dprolinoamino acide-Nméthylamino acide et Dprolinoamino acide-cyclopropylamino acide induisent le repliement en coude β de pseudotétrapeptides.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([235] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 221-231. 194 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2009 475
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