Impact de l'expression allotopique du gène mitochondrial ND4 : à la recherche d'une stratégie thérapeutique de la neuropathie optique héréditaire de Leber

par Sami Ellouze

Thèse de doctorat en Interdisciplinaire pour le vivant

Sous la direction de Marisol Corral-Debrinski.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les déficiences du métabolisme mitochondrial sont à l’origine d’un grand éventail de maladies humaines qui trouvent des exemples dans toutes les spécialités médicales. Les origines génétiques de ces pathologies mitochondriales sont bien connues et correspondent dans la moitié des cas à des mutations de l’ADN mitochondrial. Malheureusement, les traitements actuels de ces maladies ne permettent que d'améliorer sensiblement le confort, et souvent la survie de ces patients. La stratégie d’expression allotopique optimisée développée au laboratoire, visant à remplacer les gènes mitochondriaux déficients, a permis la restitution in vitro de la fonction respiratoire de fibroblastes de patients portant les gènes ND1, ND4 ou ATP6 mutés puis de créer un modèle animal de la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL) par expression du gène ND4 muté G11778A dans les cellules ganglionnaires de rétines de rats grâce à la technique d’electroporation in vivo. Notre modèle a développé une cécité due à une réduction significative des fibres optiques provenant des cellules ganglionnaires de la rétine, entraînant l’atrophie du nerf optique caractéristique de la NOHL. Le déficit visuel a été empêché en protégeant la dégénérescence des cellules ganglionnaires 15 jours après la première intervention par l’introduction d’un vecteur permettant l’expression allotopique optimisée de la version sauvage du gène ND4. En conclusion, mon travail de recherche a permis l’exploitation de l’approche d’expression allotopique optimisée du gène ND4 pour créer avec succès un modèle expérimental de la NOHL qui est à la base des études précliniques pour la mise en place d’une thérapie prometteuse.

  • Titre traduit

    Optimized allotopic expression of the human mitochondrial ND4 gene : in search of a therapeutic strategy for Leber hereditary optic neuropathy


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([302] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 271-302. 755 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2009 414
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