Caractérisation des conséquences fonctionnelles d'une nouvelle mutation du domaine PDZ1 de NHERF1 humain et études cliniques concernant la prise en charge des anomalies du métabolisme phosphocalcique après transplantation rénale

par Marie Courbebaisse

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Dominique Prié.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    Mon travail de thèse a porté sur l’étude de différentes anomalies du métabolisme phosphocalcique. L’homéostasie du phosphate (P) est assurée par le rein grâce aux cellules tubulaires proximales qui réabsorbent le P par l’intermédiaire du cotransporteur sodium-phosphate NPT2a. NHERF1, protéine comportant deux domaines PDZ, interagit avec i) NPT2a et favorise son expression membranaire, ii) le récepteur de la parathormone (PTH) et inhibe la production d’AMPc en réponse à la PTH. Nous montrons que, par rapport à NHERF1 sauvage, la mutation E68A du domaine PDZ1 de NHERF1, mise en évidence chez une patiente présentant un diabète phosphaté, diminue l’interaction entre NHERF1 et NPT2a, l’adressage membranaire de NPT2a et le transport de phosphate. Contrairement aux mutations de NHERF1 précédemment décrites, situées dans PDZ2 ou entre PDZ1 et PDZ2, la mutation E68A n’augmente pas la production d’AMPc en réponse à la PTH et constitue donc un nouveau mécanisme de fuite rénale de phosphate chez l’homme. L’insuffisance en vitamine D concerne environ 85% des patients transplantés rénaux (PTR). Chez des PTR, nous montrons qu’un traitement par fortes doses de vitamineD3 permet la correction de l’insuffisance en vitamine D et diminue l’hyperparathyroïdie secondaire, sans induire d’effets indésirables. L’hyperparathyroïdie autonomisée concerne environ 30% des PTR et peut être traitée par Cinacalcet (calcimimétique), proposé en alternative à la parathyroïdectomie. Nous montrons que le Cinacalcet induit une augmentation transitoire de la calciurie qui n’altère pas la fonction rénale, et n’entraîne pas de dépôts calciques rénaux après 9 mois de traitement.

  • Titre traduit

    Characterization of functional consequences of a new mutation in human NHERF1 PDZ1 domain and clinical studies about treatments of phosphocalcic abnormalities after renal transplantation


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Informations

  • Détails : 1 vol. ([306] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 176-198. 447 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8831
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2009 394
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