Etude de l'expression et des mécanismes de signalisation des récepteurs de l'IL-2, 7 et 15 exprimés à la surface des lymphocytes humains

par Anne-Hélène Pillet

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Jacques Thèze et de Thierry Rose.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les interleukines- (IL-) IL-2, IL-7 et IL-15 sont des cytokines dont le rôle est central dans la régulation de l’homéostasie lymphocytaire. Leurs récepteurs multimériques spécifiques (IL-2R, IL-7R et IL-15R) partagent la chaîne commune γ (γc). L’IL-2 et l’IL-15 partagent un récepteur d’affinité intermédiaire constitué d’une chaîne IL-2Rβ et de la chaîne γc. De plus, chacune de ces deux cytokines possède un récepteur spécifique d’affinité forte, constitué des chaînes IL-2Rβ et ��c auxquelles s’associe une chaîne α spécifique de l’IL-2 ou de l’IL-15. Seules les chaînes partagées sont responsables de la transduction des voies de signalisation, pourtant l’IL-2 et l’IL-15 ont des fonctions différentes in vivo. Au cours de mes travaux de thèse, nous nous sommes donc intéressés aux bases moléculaires qui pourraient être responsables de ces différences chez les lymphocytes NK quiescents, qui expriment fortement la chaîne IL-2R. A partir de cette observation nous avons caractérisé, à la surface des cellules COS transfectées, un nouveau site de liaison à l’IL-2, l’homodimère IL-2R/IL-2R, qui fixe l’IL-2 avec une constante de dissociation de 1 nM. De plus, nous avons démontré que l’activation des lymphocytes Natural killer par chacune des trois cytokines, déclenche des programmes cellulaires identiques qui coordonnent de manière dynamique dans le temps l’expression séquentielle des récepteurs d’affinité forte de l’IL-15 et de l’IL-2. Le rôle de ce basculement de spécificité de réponse pourrait être important dans l'articulation des réponses immunes innées et adaptatives. Par ailleurs, les voies de signalisation activées par ces cytokines sont altérées lors de l’infection par le VIH et contribuent à la diminution du taux de lymphocyte T CD4+, dont l’homéostasie est régulée chez les donneurs sains par l’IL-7. Afin d’identifier, par comparaison, les bases moléculaires à l’origine de ce dysfonctionnement, nous avons étudié les mécanismes de signalisation du récepteur de l’IL-7. Nous avons démontré que la fixation d’IL-7 entraîne l’arrêt de la diffusion de son récepteur, dû à une interaction forte avec le cytosquelette, ainsi qu’une localisation du récepteur au niveau des radeaux lipidiques où l’on retrouve la signalisation la plus forte. Les résultats obtenus chez les patients virémiques montrent que ce récepteur est localisé au niveau des radeaux lipidiques avant activation par l’IL-7. Ce défaut de localisation pourrait être à l’origine du dysfonctionnement du récepteur et, par conséquent, de la diminution du taux de lymphocytes T CD4+. A travers l’ensemble de ces résultats, nous avons pu mettre en évidence que la différence de fonction et de signalisation de ces interleukines ainsi que la fonctionnalité de leurs récepteurs, s’expliquent notamment par la régulation spatiale et temporelle de leurs chaînes réceptrices.

  • Titre traduit

    Study of IL-2, IL-15 receptor expressions and signaling mechanisms at the surface of human lymphocytes


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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 180 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 129.148. 238 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8874
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2009 211
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