Thèse soutenue

Etude de la pathogenèse induite par la protéine HBx et utilisation d'un modèle murin d'infection par le virus de l'hépatite B

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Auteur / Autrice : Nicolas Brezillon
Direction : Dina Kremsdorf
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie et virologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Avec pres de 350 millions de personnes chroniquement infectees, et malgre l’existence de vaccins surs et efficaces, l’hepatite B reste un probleme de sante publique majeur. La proteine HBx du virus est impliquée dans la pathogenèse virale en agissant sur la prolifération cellulaire et en favorisant le développement du carcinome hépatocellulaire. Les traitements actuels de l’hepatite B chronique ne sont pas efficaces chez tous les patients et peuvent conduire a l’emergence de souches virales résistantes. Dans un premier temps, deux études transcriptomiques nous ont permis de mettre en évidence de nouveaux partenaires reliant la protéine HBx et la prolifération cellulaire. Nous montrons que des protéines impliquées dans le transport du cholestérol ou la synthèse des isoprénoïdes sont inhibées après hépatectomie chez la souris exprimant la protéine HBx. Nous montrons que la surexpression de la protéine R-GABAβ3 dans des hépatocytes primaires humains peut expliquer l’effet antiproliferatif induit par la proteine HBx in vitro. Nous suggérons que la protéine R-GABAβ3 pourrait être impliquée dans le retard de régénération hépatique observé chez la souris post hepatectomie. Nous montrons egalement qu’une forme tronquee en C-terminale de la protéine HBx augmente l’incidence de lesions macroscopiques typiques de carcinomes hépatocellulaires en potentialisant l’effet carcinogene du diéthylnitrosamine. Dans un second temps, nous avons travaillé sur un modele de souris au foie humanise permettant l’infection par le VHB : la souris Alb-uPA/SCID. Nous avons mis au point un protocole pour guerir l’infertilite des animaux homozygotes pour le transgène Alb-uPA et avons finalement utilise ces souris pour montrer qu’une nouvelle molecule a visee therapeutique, agissant pendant l’etape d’encapsidation du virus, presentait une activite antivirale. L’ensemble de ces resultats permet de mieux comprendre les mécanismes pathogènes impliquant la proteine HBx du virus de l’hepatite B mais egalement de faciliter la mise en place d’un modele murin d’infection par le VHB pour y valider le potentiel therapeutique d’un nouvel agent antiviral.