Leishmaniose expérimentale murine : impact de la diversité génétique des lignées de souris sur les réponses immunes innée et vaccinale

par Fouad Benhnini

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Pierre-André Cazenave et de Koussay Dellagi.

Soutenue en 2009

à Paris 6 en cotutelle avec l'Institut Pasteur (Tunis) .


  • Résumé

    Trois nouvelles lignées de souris issues de parentaux sauvages ont été récemment décrites comme étant résistantes (MBT) ou sensibles (MAI et PWK) à l’infection par Leishmania (L. ) major. Fait notable, les mécanismes physiopathologiques de l’infection leishmanienne chez ces souris apparaissent différents de ceux décrits chez les souris BALB/c et C57BL/6, qui représentent le modèle canonique de leishmaniose expérimentale. Ces différences reflètent logiquement la diversité des fonds génétiques propres à chacune de ces cinq lignées. Tirant bénéfice de ces nouveaux modèles de leishmaniose expérimentale et de la diversité des niveaux de susceptibilité de ces lignées à l’infection par L. Major, nous nous sommes proposés dans la première partie du travail, d’analyser comparativement le transcriptome du macrophage au niveau des lignées BALB/c, PWK, C57BL/6 et MBT suite à l’infection par le parasite L. Major. L’analyse de l’expression, par RT-PCR quantitative en temps réel, des transcrits de 57 gènes appartenant à 5 familles fonctionnelles a permis de montrer clairement que des différences importantes existent dans la façon dont les 4 lignées modifient leur expression génique de leurs macrophages en réponse à l’infection parasitaire. Ces résultats indiquent que ces différences dans l’activation de l’immunité innée, peuvent rendre compte au moins en partie des différences entre expression clinique de la leishmaniose expérimentale dans les 4 lignées de souris. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons conduit dans les quatre lignées de souris (BALB/c, C57BL/6, MAI et PWK) une évaluation comparée des capacités de protection contre un challenge parasitaire, de trois antigènes leishmaniens : LACK (Leishmania Homolog of Receptor for Activated C Kinase), LmPDI (L. Major protein disulfide isomerase) et les histones 2B. Ces antigènes ont été utilisés sous forme de protéines recombinantes, puis en tant qu’ADN vaccin véhiculé par le plasmide PCMV3ISS. Nos résultats indiquent que la capacité d’un antigène leishmanien donné, à induire une protection contre la leishmaniose expérimentale dépend du fond génétique de la lignée de souris utilisée pour l’évaluation. Elle dépend aussi de la forme de l’antigène. Ces résultats peuvent avoir des implications importantes dans la sélection des candidats vaccins pour des essais cliniques chez l’Homme. Ce choix peut être mieux éclairé à l’étape préclinique par l’utilisation du panel le plus large de lignées de souris sensibles à la leishmaniose expérimentale. D’autre part, nous avons montré que les protéines LmPDI et la partie amino-terminale de la protéine H2B constituent des candidats vaccin prometteurs à tester dans des essais cliniques chez le chien ou chez l’Homme.

  • Titre traduit

    Experimental murine leishmaniasis : impact of mice strain genetic diversity on innate and vaccinal immune responses


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Informations

  • Détails : (1 vol. [XI]-209 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 155-167. 404 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2009 7
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