Mécanismes d'échappement à la réponse immune innée de l'hôte au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC)

Hepatitis C virus (HCV) evades NKG2D-dependent NK cell responses through NS5A-mediated hijacking of inflammatory cytokine production

• Auteur / Autrice : Franck Levasseur
• Direction : Sophie Caillat-Zucman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus de l'hépatite C

Sous-famille K des récepteurs de cellules NK de type lectine

Hépatite C

immunologie

Résumé

Comprendre comment le VHC enraye l'immunité innée de l'hôte est d'une grande importance dans l'espoir de développer des thérapies efficaces. Nous montrons ici, qu'après la stimulation du TLR4 par la protéine NS5A du VHC, les monocytes sécrètent de fort taux de TGFβ qui downrégulent l'expression membranaire du récepteur NKG2D à la surface des NK et altèrent leurs fonctions effectrices médiées par NKG2D. L'interaction NS5A/TLR4 induit un déséquilibre inflammatoire puisqu'elle déclenche via les molécules de signalisation P38 MAPK et Pi3K, une forte sécrétion d'IL-10, qui induit ultérieurement la production de TGF-β et l'inhibition du relargage d'IL-12. L'utilisation du système de culture de cellules Huh7. 5. 1 répliquant la souche JFH1 du VHC a permis de mettre en évidence le relargage de NS5A par les cellules infectées en apoptose. Enfin, l'apport exogène d'IL-15 peut restaurer l'expression de NKG2D à des niveaux normaux et induire une reprogrammation fonctionnelle des cellules NK.

Understanding how hepatitis C virus (HCV) induces and circumvents innate and adaptive immunity of the host is of critical importance in efforts to design effective therapeutics. We report here the decreased expression of the NKG2D activating receptor as a novel strategy adopted by HCV to evade NK-cell mediated responses. We show that, upon TLR4 stimulation by the HCV NS5A protein, monocytes secrete high amounts of TGFβ that downmodulates NKG2D expression on NK cells, leading to their impaired lytic potential and IFNy production. Using the JFH1-replicating Huh7. 5. 1 cell system, we provide evidence that NS5A released from apoptotic infected cells binds to monocytes. NS5A-induced signaling through TLR4 elicits p38- and PI3 kinase-dependent IL-10 production, which in turn triggers TGFβ release while inhibiting IL-12 production. Exogenous IL-15 can rescue NKG2D expression at normal levels and induce functional reprogramming of NK cells.