Implication de la fibrilline-1 et bases génétiques de la sclérodermie systémique

par Julien Wipff

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Catherine Boileau et de Yannick Allanore.

Soutenue en 2009

à Paris 5 .


  • Résumé

    Des donnees recentes montrant des anomalies de la Fibrilline-1 (FBN-1) et du TGFbeta font penser que la sclerodermie systemique (ScS) cette maladie pourrait appartenir au groupe des fibrillinopathies. L'etude cas-temoins du gene FBN1 a partir d'une cohorte de patients ScS Caucasiens Europeens n'a pas montre d'association. Par ailleurs, on a observe une diminution, in vivo, du reseau microfibrillaire dermique des patients ScS sans anomalie des fibroblastes dermiques. Les resultats de 1'etude de 1'Endogline (ENG), un recepteur du TGFbeta, ont souligne son interet dans la ScS. Le sequencage de ce gene ainsi que des recepteurs ALK1, TGFBR2 et BMPR2 n'a pas permis de detecter de mutations mais de suggerer 1'interet de tester certains variants. Les principaux resultats d'une strategic gene candidat (HIFJA, ACE, SLC6A4, TPH1, KCNA5, PTPN22, IRF5, STAT4) ont montre une association forte entre IRF5, STAT4 et la ScS, en particulier avec son phenotype fibrotique.

  • Titre traduit

    Implication of FBN-1 and genetic bases of systemic sclerosis


  • Résumé

    Recent evidences suggested that Systemic sclerosis (SSc) could belong to fibrillinopathies because of Fibrillin-1 (FBN-1) and TGFbeta abnormalities inECM. First FBN-1 assessment, performed with a case-control study, did not detect association between FBN1 gene polymorphic markers and SSc. Then, we show a decrease of tissular FBN-1 microfibrillar network observed in the dermis of SSc patients but absence of in vitro alteration of synthesis, secretion and organization of microfibril network by fibroblasts. For TGFbeta pathway, subsequent analyses evaluate TGFbeta receptors with i) the study of Endoglin by case-control study and biochemical dosages it) sequencing of four TGFbeta receptors (ENG, ALK1, TGFBR2 and BMPR2). The most interesting results of the candidate gene strategy (HIFJA, ACE, SLC6A4, TPH1, KCNA5, PTPN22, IRF5, STAT4) were found for IRF5 and STAT4 genes which are associated with SSc and in particular with its fibrotic phenotype.

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  • Détails : 1 vol. (181 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 159-181

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