Fonctions et modes d'action du facteur de transcription Gfi-1B au cours de l'érythropoïese normale et pathologique

par Benoît Laurent

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Dominique Duménil.

Soutenue en 2009

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'érythropoïèse, processus de formation des érythrocytes à partir de cellules souches hématopoïétiques, requiert l'activation d'un programme transcriptionnel spécifique. Le facteur de transcription répresseur Gfi-1B est essentiel au bon déroulement de l'érythropoïèse puisque les souris invalidées pour ce gène meurent in utero par absence totale d'hématies. L'objectif de mes recherches doctorales était de caractériser les fonctions et les modes d'action du facteur de transcription Gfi-1B au cours de l'érythropoïèse adulte. Mes résultats montrent : l/ que l'expression de Gfi-1B augmente dans les stades initiaux et reste élevée jusqu'aux stades terminaux de la différenciation érythroïde adulte humaine. La diminution du recrutement des co-répresseurs de Gfi-1B au niveau de son propre promoteur permet le maintien de son activité transcriptionnelle au cours de la différenciation érythroïde. Il que la protéine HMGB2 est indispensable à l'érythropoïèse en contrôlant le niveau d'expression de Gfi-1B. 3/ que Gfi-lB est indispensable à l'érythropoïèse au niveau des progéniteurs bipotents érythro-mégacaryocytaires en régulant la signalisation TGF-(3 via le contrôle de l'expression du récepteur de type III du TGF-P, un gène cible de Gfi-1B. 4/ que la répression transcriptionnelle par le complexe LSDl/CoREST/HDAC nécessite la méthylation d une isoforme de Gfî-lB. De manière intéressante, une diminution d'expression de Gfi-1B et de son isoforme ont été mis en évidence chez la plupart des patients myelodysplasiques.

  • Titre traduit

    Functions of the transcription factor Gfi-1B during normal and pathological erythropoiesis


  • Résumé

    Erythropoiesis, process of erythrocytes production from hematopoietic stem cells, involves the activation of a specific transcriptional program. The transcriptional represser Gfi-1B is essential for erythropoiesis as mice knocked-out for this gene die in utero because of an absence of red cells. The aim of my doctoral researches was to study and characterize functions and actions of the transcription factor Gfi-1B during adult erythropoiesis. My results have shown: II that Gfi-1B expression increases strongly during erythroid differentiation and stays high till terminal stages. Decrease of Gfi-1B co-repressor recruitment on its own promoter allows its transcriptional activity throughout erythroid differentiation. 2/ that HMGB2 protein is necessary for erythropoiesis by controlling Gfi-1B expression 3/ that Gfi-1B is necessary at the bipotent erythro-megakaryocytic progenitor stage by regulating TGF-P signalling via the control of the expression of TGF-P receptor type III, a Gfi-1B target gene. 4/ that transcriptional repression by the LSDl/CoREST/HDAC complex involves the methylation of a Gfi-1B isoform. Interestingly, a decrease hi the Gfi-1B expression and its isoform was shown in most of the erythroid progenitors from myelodysplasic patients.

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  • Détails : 1 vol. (151 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 127-143

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