Signalisation FGF dans la morphogenèse du coeur humain : du développement normal aux cardiopathies congénitales

par Christelle Golzio

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire des maladies du développement

Sous la direction de Stanislas Lyonnet.

Soutenue en 2009

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les cardiopathies congénitales sont la première cause de malformations chez l'Homme et une meilleure compréhension de la morphogenèse cardiaque est essentielle pour en aborder les causes. La voie efférente du cœur est constituée majoritairement par les cellules mésodermiques du second champ cardiaque (SCC). Les cellules de la crête neurale cardiaque (CCNC) interviennent ensuite dans la septation de la voie efférente pour former l'aorte et l'artère pulmonaire. J'ai d'abord montré que l'expression du gène Fgfr-2-IIIb caractérise les CCNC en cours de migration chez l'embryon de poulet. J'ai ensuite montré que le gène FGF10 est une cible directe du facteur de transcription ISL1 dans le cœur embryonnaire humain aux stades Carnegie 14-15. D'autre part, j'ai mis en évidence la présence d'un site consensus reconnu par les facteurs GATA à proximité du site ISL1 définissant un module régulateur du gène FGF10. J'ai également identifié des sites ISL1 dans d'autres gènes codant des effecteurs et ligands des familles FGF, BMP et WNT non canonique et j'ai retrouvé le module ISL1-GATA dans certains d'entre eux. Ces observations suggèrent que le module ISL1-GATA participe à la régulation concertée des gènes de la morphogenèse cardiaque chez l'Homme. Après l'exclusion de FGF10 et FGFR2, j'ai identifié des mutations dans le gène STRA6, récepteur de la vitamine A, dans ce syndrome à transmission autosomique récessive.

  • Titre traduit

    FGF signaling in the human cardiac morphogenesis : from normal development to congenital cardiopathies


  • Résumé

    The congenital cardiopathies are the most common malformations in Humans. Fgfr2b is expressed by cardiac neural crest cells which are essential during maturation of the outflow tract segment of the heart into aorta and pulmonary artery. The LIM homeodomain-containing transcription factor Islet-1 (Is11) is critical for cardiogenesis in animal models. We demonstrate that ISL1 directly activates FGF 10 transcription in human heart primordia via a novel intronic regulatory element containing ISL1- and GATA-binding sites. ISL1 also binds elements of human cardiac chromatin near other genes transcribed between 31 and 38 days' development, some of which are also predicted to contain GATA-binding motifs. ISL1 and GATA4 are expressed in situ by the developing human heart during this period. In demarcating the human second heart field, ISL1 may directly coordinate FGF, BMP and cell polarity signalling pathways. Finally, we show that STRA6, a gene involved in retinoic acid pathway, is responsible for Matthew-Wood syndrome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (130 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 121-130

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