Conception, synthèse et évaluation biologique de nouvelles benzo[C]phénanthrolines à potentialité antitumorale, analogues de la fagaronine et de la nitidine

par Constance Genès

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique. Pharmacognosie

Sous la direction de François Tillequin.

Soutenue en 2009

à Paris Descartes .


  • Résumé

    La fagaronine et la nitidine sont deux alcaloïdes de série benzo[c]phénanthridinium responsables de l'activité des extraits de diverses Rutaceae africaines du genre Fagara. Cette activité est correlée à une activité inhibitrice de topoisomérase I. Parmi les cibles actuellement validées en recherche antitumorale, la topoisomérase I est particulièrement intéréssante, par son implication dans la régulation de la topologie de l'ADN. C'est dans ce cadre que le laboratoire s'est orienté vers l'étude de la fagaronine et de la nitidine en préparant des aza-analogues, afin d'étendre leur spectre d'activité et d'augmenter leur activité antitumorale. Deux séries de nouvelles benzo[c]phénanthrolines substituées par des chaînes alkylaminées ont ainsi été préparées selon une nouvelle voie d’accès faisant intervenir une catalyse organométallique. L'évaluation de la cytotoxicité de ces nouvelles têtes de série a été réalisée, ainsi que l'évaluation de leur activité inhibitrice de topoisomérase I et leur mode d’action vis-à-vis de l’ADN

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological evaluation of benzo[c]phenanthrolines, as topoisomerase i targeting agents, new derivatives of fagaronine and nitidine


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Fagaronine and nitidine are two benzophenanthridine alkaloids naturally occurring in numerous Rutaceae species. Both of them exhibit interesting cytotoxic properties in vitro and anti-leukemic activities in vivo, due to an inhibition of the topoisomerase I activity. DNA topoisomerases are essential enzymes in every living cell and represent an interesting cellular target for the camptothecin-derived anticancer drugs. As a result, there is a great interest in the development and the conception of non-camptothecin topoisomerase I inhibitors as anticancer agents. The synthesis of two new series of benzo[c]phenanthridines derivatives have been undertaken, such as aza-compounds substituted with a dialkylaminoalkyl side chain. The key step was mediated by an organo-catalyzed cross-coupling. The cytotoxic activity of these new compounds have been evaluated, quite as the topoisomerase I inhibition and the way of action towards DNA

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Informations

  • Détails : 1 vol. (240 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 235-240

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10883
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