Effets respiratoires des opioïdes chez le rat : étude de ses mécanismes et facteurs de variabilité

par Lucie Chevillard

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Bruno Mégarbane et de Frédéric Baud.

Soutenue en 2009

à Paris Descartes .


  • Résumé

    Les opioïdes sont responsables d’une dépression respiratoire à l’origine d’intoxications graves parfois fatales. Le mécanisme exact de la survenue du décès et des effets respiratoires délétères n’est pas clairement établi. Les objectifs de cette thèse étaient de mieux caractériser la réponse ventilatoire à différents oipioïdes administrés à fortes doses chez le rat Sprague-Dawley, afin de rechercher des spécificités et des sources de variabilité de leurs effets. L’étude des relations effets/concentrations pour la méthadone et du rôle d’une co-administration de diazépam ou d’un prétraitement par dexaméthasone a également été conduite. L’interaction et le transport impliquant la P-glycoprotéine et de la Breast Cancer Resistance Protein humaine ont été analysés pour différentes substances d’addiction dans un modèle in vitro de barrière épithéliale. Tous les opioïdes testés sauf la buprénorphine, administrés à 80% de leur DL50 induisaient une dépression respiratoire (hypoxémie et hypercapnie) avec augmentation significative du temps inspiratoire (TI). Celle-ci s’associait pour le fentanyl et la méthadone à une augmentation significative du temps expiratoire (TE). Ces effets étaient principalement médiés par les récepteurs opioïdes-mu, le rôle des récepteurs kappa et delta paraissant plus secondaires et dépendants de l’opioïde, confirmant ainsi l’existence de plusieurs profils de « dépression respiratoire ». Pour la méthadone, l’hypoxémie et l’allongement du TI survenaient pour des concentrations plus faibles que l’hypercapnie et l'allongement du TE. Après co-administration de diazépam, nous observions une aggravation des effets respiratoires de la méthadone. Un mécanisme pharmacocinétique paraissait le plus plausible pour expliquer cette interaction. A l’inverse, le prétraitement des rats par dexaméthasone réduisait les effets respiratoires, selon un mécanisme plausible impliquant les transporteurs d’efflux P-gp dont la méthadone est un substrat. Nous avons ainsi montré que la P-gp humaine transportait de façon variable les différents opioïdes et leurs métabolites, suggérant un rôle important dans la variabilité des effets observés en clinique humaine. En conclusion, le mécanisme moléculaire de la dépression respiratoire induite par les opioïdes n’est pas uniciste et varie selon les opioïdes en cause et les xénobiotiques associés. Nos résultats suggèrent un contrôle différentiel de TI et TE, même si l’action des récepteurs opioïdes-mu semble prédominante pour expliquer les principaux effets respiratoires des opioïdes

  • Titre traduit

    Opioid respiratory effects in rats : a study of their mechanisms and factors of variability


  • Résumé

    Opioids may be responsible of respiratory depression leading to severe poisonings and deaths. The exact mechanisms of death and deleterious respiratory effects are poorly understood. Our objectives were to better characterize opioid respiratory response in order to find out specificities and sources of variability. The effect/concentration relationships were studied with methadone as well as the consequences of diazepam co-administration and rat pretreatment with dexamethasone. The role of P-glycoprotein and Breast Cancer Resistance Protein were determined in an in vitro model of epithelial barrier to assess the transport of various addictive drugs. All tested opioids except buprenorphine, when administered at 80% of their LD50, induced a respiratory depression (hypoxemia + hypercapnia) with a significant increase in inspiratory time (TI). With fentanyl and methadone, there was an additional increase in expiratory time (TE). These effects were mainly mediated by mu-opioid receptors, while the role of kappa- and delta-opioid receptors appears limited and dependent on the opioid, suggesting various profiles of opioid-related “respiratory depressions”. Hypoxemia and increase in TI occurred with lower plasma methadone concentrations than hypercapnia and increase in TE. When diazepam was co-administered, methadone-related respiratory depression worsened. A pharmacokinetic mechanism was hypothesized to explain this deleterious interaction. In contrast, when rats were pretreated with dexamethasone, methadone-related respiratory effects were improved, based on a possible role of P-gp which is known to play a significant role in methadone transport in rodents. Consistently, we assessed the variable role of P-gp in opioid transport, suggesting its possible implication in the variability of opioid effects in humans. In conclusion, molecular mechanisms of opioid-related respiratory depression may vary according to the opioids and co-administered xenobiotics. Our results suggest a different control of TI and TE, although mu-opioid receptors seem mostly involved in opioid-related respiratory effects

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (244 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 226-244

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10860
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.