Conception et synthèse de composés anti-angiogéniques par inhibition de la thymidine phosphorylase, enzyme surexprimée dans les tumeurs solides

par Karen Aknin

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Sylviane Giorgi-Renault.

Soutenue en 2009

à Paris Descartes .


  • Résumé

    La thymidine phosphorylase (TPase), enzyme surexprimée dans de nombreuses tumeurs solides, est responsable de la libération de trois des principaux facteurs pro-angiogéniques (VEGF, MMP-1, IL-8). Elle est donc une nouvelle cible majeure pour l’inhibition de l'angiogenèse tumorale. L’objectif de notre travail a été la conception, la synthèse et la détermination de l’activité biologique d’inhibiteurs de la TPase. Nous avons choisi de conserver le noyau pyrimidinedione du ligand naturel et d'optimiser les interactions avec les cavités hydrophobes du site actif de l'enzyme par liaison avec un hétérocycle aromatique hexagonal azoté protonable au pH physiologique afin de favoriser la formation d'une structure zwitterion et de mimer l’état de transition de la réaction enzymatique. La synthèse des motifs tricycliques de trois types d’inhibiteurs a été réalisée par des méthodes « one-pot » à trois composants au départ de matières premières commerciales ou facilement accessibles ce qui permet une vaste diversité moléculaire. Les résultats des tests biologiques (inhibition de la TPase ; cytotoxicité sur cellules HUVE et des lignées tumorales) mettent en évidence l’intérêt de cinq nouveaux composés. Une étude de modélisation moléculaire permet d’interpréter ces résultats.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological evaluation of anti-angiogenic derivatives by inhibition of thymidine phosphorylase, enzyme over-expressed in many solid tumors


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Thymidine phosphorylase (TPase) that is over-expressed in many solid tumors, was shown to induce the expression of pro-angiogenic factors including VEGF, MMP-1 and IL-8. Consequently, this enzyme appears to be a novel cancer drug target for controlling tumor-dependent angiogenesis. The objective of this thesis was the design, the synthesis and biological evaluation of TPase inhibitors. We chose to maintain the pyrimidinedione nucleus of the natural substrate and to optimize interactions with the hydrophobic pockets of the active site using a hexagonal aromatic nitrogenous heterocycle that can be protonated at physiological pH in order to generate a zwitterion, mimicking the transition state during the enzymatic reaction. In the three novel inhibitor series, syntheses of the tricyclic moieties have been realized by three-component one-pot reactions involving commercially available starting materials. A notable advantage is tolerance for structural diversity. Prelimininary biological tests (TPase inhibition, cytotoxicities on HUVEC and tumor cells) bring to light the activity of five novel inhibitors. These results are consistent with molecular modelling studies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (302 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 247 réf.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10708
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