Facteurs de viariabilité de l'expression et de l'activité des transporteurs lymphocytaires chez l'homme

par Carole Giraud

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Marc Tréluyer.

Soutenue en 2009

à Paris Descartes .


  • Résumé

    L’efficacité des médicaments agissant sur les lymphocytes humains (anticancéreux, immunosuppresseurs, antirétroviraux) dépend de leurs concentrations intracellulaires qui peuvent être modulées par les transporteurs membranaires d’efflux incluant la P-glycoprotéine (P-gp), les protéines MRP et la BCRP. L’identification des facteurs modifiant l’expression et l’activité de ces transporteurs présente donc un intérêt majeur. Nous nous sommes intéressés en particulier à l’étude de deux facteurs peu connus au niveau lymphocytaire : le développement et l’induction par des co-traitements. L’étude de l’influence de l’âge sur l’activité de la P-gp au sein des lymphocytes humains a été conduite dans le cadre d’un protocole de recherche biomédicale ayant inclus 94 enfants, au sein de huit classes d’âges, et 25 adultes. Nous avons mis en évidence que l’activité de la P-gp était élevée à la naissance dans les lymphocytes T et les cellules NK et qu’elle se maintenait à un niveau élevé au moins pendant les six premiers mois de la vie. De plus, nous avons établi des profils d’expression des principaux transporteurs au niveau des lymphocytes en fonction de l’âge et montré une importance relative plus importante de la BCRP et de la MRP4 à la naissance qu’au-delà du premier mois de vie. Par ailleurs, nous avons également démontré l’absence d’induction de la P-gp lymphocytaire in vitro (cellules CEM-CCRF), ex vivo (PBMCs) et in vivo par trois molécules connues pour leurs propriétés inductrices : la rifampicine, le phénobarbital et l’efavirenz, et associé ce résultat à la faible expression des récepteurs nucléaires PXR et CAR mesurée au sein de ces cellules. En parallèle de ces travaux, nous avons également montré une absence d’influence de l’infection par le VIH et des thérapies antirétrovirales sur l’activité de la P-gp lymphocytaire chez les enfants, ainsi que sur les profils d’expression des transporteurs.

  • Titre traduit

    Variability factors modulating the expression and activity of efflux transporters in human lymphocytes


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The efficacy of drugs acting within human lymphocytes (anticancerous, immunosuppressive, antiretroviral drugs) depends from their intracellular concentrations which could be modulated by efflux transporters including P-glycoprotein, MRPs proteins and BCRP. Thus, the identification of the factors modulating the expression and activity of these transporters is of major interest. We studied in particular the influence of two factors : the human development and induction by co-administered drugs. Regarding the influence of age, 94 children (age range, 0-18 years) and 25 adults were included within a biomedical study. We demonstrated that P-gp activity was high during the first six months of life in T lymphocytes and NK cells. Besides, we established gene expression profiles of the main transporters in lymphocytes as a function of age and showed that BCRP and MRP4 had a higher relative gene expression level at birth than after one month of life. Finally, we also demonstrated the lack of induction of P-gp in lymphocytes in vitro (CCRF-CEM cells), ex vivo (PBMCs) and in vivo by three molecules known for their inductive properties : rifampicin, phenobarbital and efavirenz, and explained in part this result by the weak expression measured for the nuclear receptors PXR and CAR genes within these cells. In parallel to these results, we did not show any influence of HIV infection and antiretroviral therapies neither on P-gp activity in children nor on the gene expression profiles of transporters in lymphocytes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (191 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 143-170

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10638
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